論文發(fā)表 | 含有喹啉的PSMA示蹤劑的合成、臨床前評(píng)估和首個(gè)人類PET研究

文獻(xiàn)信息:

2021年3月30日，北京師范大學(xué)放射性藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室崔孟超教授團(tuán)隊(duì)張曉軍博士的研究成果：“Synthesis, Preclinical Evaluation, and First-in-Human PET Study of Quinoline-Containing PSMA Tracers with Decreased Renal Excretion（含有喹啉的PSMA示蹤劑的合成、臨床前評(píng)估和首次人體PET研究）”，在學(xué)術(shù)期刊Journal of Medicinal Chemistry（影響因子：6.205）上成功發(fā)表。平生公司的Super Nova® PET/CT 產(chǎn)品在論文中提供了重要的荷瘤小鼠腫瘤PET/CT圖像和定量分析。

全文鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00117

文章摘要：

前列腺特異性膜抗原(PSMA)被認(rèn)為是前列腺癌(PCa)診療的理想靶點(diǎn)。在本研究中，基于Glu-Ureido-Lys結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)、合成、評(píng)價(jià)了三種¹⁸F標(biāo)記的具有親脂性喹啉功能基團(tuán)的PSMA示蹤劑，通過(guò)與[¹⁸F]DCFPyL比較，研究了類似結(jié)構(gòu)示蹤劑的親脂性差異對(duì)它們?cè)隗w外和體內(nèi)(細(xì)胞、嚙齒類動(dòng)物、靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類)的分布和排泄的影響。在所有物種中，腎清除和示蹤劑的親脂性之間沒(méi)有顯著的相關(guān)性。然而，示蹤劑的親脂性越高，靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類肝臟中的放射性累積就越高，隨尿液排泄到膀胱的放射性就越少。最終篩選出的示蹤劑[¹⁸F]8c, 其活性Ki值為4.58 nM，在PCa患者體內(nèi)表現(xiàn)出明顯的膀胱低攝取和良好的腫瘤攝取。

實(shí)驗(yàn)方法：

荷瘤小鼠的Micro-PET研究

將[¹⁸F]8a，[¹⁸F]8b，[¹⁸F]8c, 或[¹⁸F]PyL (5.55 MBq, 0.1 mL，<1%乙醇)經(jīng)尾部靜脈注射到22Rv1荷瘤小鼠體內(nèi)。注射后60 min，小鼠吸入異氟醚麻醉，進(jìn)行PET/CT靜態(tài)數(shù)據(jù)采集(單床位，10分鐘/床)(Supernova PET/CT, 平生科技有限公司)。阻斷研究通過(guò)共注射放射性示蹤劑和抑制劑2- PMPA (2 mg/kg)進(jìn)行。同時(shí)與PSMA低表達(dá)的PC-3荷瘤小鼠Micro-PET圖像進(jìn)行比較。采用雙尾t檢驗(yàn)作定量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié)果:

使用Micro-PET對(duì)荷瘤小鼠(22Rv1和PC-3)進(jìn)行[¹⁸F]8a、[¹⁸F]8b、[¹⁸F]8c和[¹⁸F]PyL的最大密度投影(maximum intensity projection, MIP)圖像如下圖所示。

注射1小時(shí)后,在22 Rv1小鼠中，[¹⁸F]8a、[¹⁸F]8b、[¹⁸F]8c和[¹⁸F]PyL的腫瘤攝取值SUVmean分別為1.12±0.12、3.53±0.68、3.54±0.89和1.59±0.59,腫瘤和肌肉攝取比值分別為8.0，20.7，19.6和13.3。所有探針在腫瘤中的攝取隨著時(shí)間增加，而肌肉攝取一直下降。注射2小時(shí)后腫瘤SUVmean分別為 1.42 ± 0.24，4.16 ± 1.32，4.94 ± 1.22和2.03 ±0.86。腫瘤和肌肉比值分別為10.1，34.6，30.8和29.0。盡管[¹⁸F]PyL腫瘤攝取值在注射后2小時(shí)低于[¹⁸F]8b和[¹⁸F]8c，但是親水性的[¹⁸F]PyL從肌肉中清除的速度和[¹⁸F]8b、[¹⁸F]8c相比更快并且其腫瘤肌肉比值從13.3提高到了29.0。作為排泄和表達(dá)PSMA的器官，所有示蹤劑都在腎臟聚集并且可被2-PMPA抑制。而無(wú)論是否共注射2-PMPA，肝臟都表現(xiàn)出類似的攝取。正如預(yù)期的那樣，所有示蹤劑在PC-3腫瘤中均為低攝取。[¹⁸F]PyL在注射1小時(shí)后經(jīng)腎臟排出大量放射性物質(zhì)至膀胱(SUVmean = 13.28±5.79)。而[¹⁸F]8a、[¹⁸F]8b和[¹⁸F]8c的攝取值較低，分別為3.66±0.42、2.63±0.62和2.54±0.61。此外，注射后2h，所有示蹤劑均顯示膀胱攝取增加，[¹⁸F]8b和[¹⁸F]8c增幅最小。

第一排：22Rv1荷瘤小鼠注射[18F]8a，[18F]8b，[18F]8c和[18F]PyL一小時(shí)后的MIP圖像。

第二排：22Rv1荷瘤小鼠注射[18F]8a，[18F]8b，[18F]8c，[18F]PyL和抑制劑2-PMPA (2 mg/kg)一小時(shí)后的MIP圖像。

第三排：PC-3腫瘤小鼠注射[18F]8a，[18F]8b，[18F]8c和[18F]PyL一小時(shí)后的MIP圖像。

22Rv1腫瘤位于左肩下(白色實(shí)心箭頭)，而PC-3腫瘤位于雙肩下(黃色實(shí)心箭頭)。

結(jié)論：

本研究采用了一種簡(jiǎn)單的設(shè)計(jì)策略，在廣泛使用的[¹⁸F]DCFPyL的基礎(chǔ)上，用[¹⁸F]氟喹啉基取代[¹⁸F]氟吡啶基。研究了三種喹啉基位置異構(gòu)體的親脂性以及PSMA的親和性對(duì)其在不同物種中的分布影響。三種不同物種的腎放射性攝取水平與示蹤劑的親脂性均無(wú)相關(guān)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(嚙齒動(dòng)物或靈長(zhǎng)類動(dòng)物)的結(jié)果不能作為人類腎臟攝取的參考。然而，在靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人體中，肝臟攝取隨著示蹤劑親脂性的增加而增加，但在嚙齒動(dòng)物中沒(méi)有觀察到。此外，親脂性的增加阻止了放射性物質(zhì)向膀胱的排泄，說(shuō)明在改善示蹤劑藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)，可以通過(guò)略微改變示蹤劑的親脂性來(lái)改變肝臟攝取水平和腎臟排泄率。最后，篩選出了一種與[¹⁸F]PSMA-1007性質(zhì)相當(dāng)、具有顯著低膀胱攝取的PSMA靶向示蹤劑[¹⁸F]8c。未來(lái)需要更大的隊(duì)列研究來(lái)探討生化復(fù)發(fā)的PCa患者[¹⁸F]8c的合并檢出率。

使用設(shè)備：

Super Nova^® Micro PET/CT（II 代外觀圖）