客戶論文發表 | 通過選擇性小膠質細胞自噬治療阿爾茨海默病的血腦屏障可滲透納米顆粒

文獻信息

近日，中國科學院深圳先進技術研究院材料合成生物學中心與廣西醫科大學附屬第二醫院神經內科合作的研究成果Blood-brain barrier Permeable nanoparticles for Alzheimer’s disease treatment by selective mitophagy of microglia（通過選擇性小膠質細胞自噬治療阿爾茨海默病的血腦屏障可滲透納米顆粒）在學術期刊BIOMATERIALS（影響因子15.304）發表。平生公司的小動物PET/CT（型號：Super Nova^® ） 產品在論文中提供了重要的腫瘤小鼠PET/CT圖像和定量分析。
 

該研究的通訊作者為于寅，石勝良。第一作者為鐘剛。

文獻背景

目前針對阿爾茨海默病(AD)的治療主要集中在抑制Aβ聚集，但對已經有阿爾茨海默病癥狀的人沒有顯示出有效性。協同發揮神經保護和減輕氧化應激的策略可能是糾正病理腦微環境的一種有希望的方法。基于小膠質細胞在AD微環境調節中的關鍵作用，作者描述了普魯士藍/聚酰胺胺(PAMAM)樹突分子/血管抑制劑-2 (PPA)納米顆粒的發展，它可以調節小膠質細胞的線粒體自噬，作為一種潛在的AD治療。PPA納米顆粒具有良好的血腦屏障(BBB)通透性，具有清除ROS和修復小膠質細胞線粒體功能的協同作用。PPA納米顆粒能有效降低APP/PS1模型小鼠神經毒性Aβ聚集，恢復認知功能。總之，作者的數據表明，這些多功能樹枝狀納米顆粒表現出有效的神經保護和小膠質細胞調節，可以作為治療AD的一種有前途的方法。

實驗方法

36只6月齡雄性小鼠，其中6只野生型(WT)小鼠，18只APP/PS1雙轉基因小鼠，這是一種基于C57BL/6背景構建良好的AD轉基因動物模型。由深圳先進技術研究院動物中心提供。將APP/PS1小鼠隨機分為3組:APP/PS1組(靜脈注射生理鹽水0.2 mL，每周1次，連續4周)、PPA組(靜脈注射0.2 mL 2 μg/mL PPA納米顆粒，每周1次，連續4周)和Don組(靜脈注射0.2 mL 1000 μg/kg多奈哌齊，每周1次，連續4周);n = 6)。以年齡匹配的WT小鼠作為對照。小鼠被安置在12小時的光照/黑暗周期下，并自由獲得水和標準嚙齒動物的飲食。4周后，注射過量戊巴比妥鈉處死小鼠，取腦組織(海馬和皮層)進行進一步研究。

老鼠(n = 3)被限制進食(不喝水)一晚。小鼠吸入2%異氟醚/氧(0.7 L/min)麻醉，尾靜脈給藥¹⁸F-FDG (200 μCi /只)。注射¹⁸F-FDG后，將小鼠喚醒，轉移到避光處。溫度約為25℃，示蹤劑代謝40分鐘。40分鐘后，在PETCT設備(Super Nova^®PET/CT, 平生醫療科技有限公司)掃描采集期間，小鼠在1.3%異氟烷麻醉下保持10分鐘。PET圖像使用Avatar 1.5軟件(平生醫療科技有限公司)進行分析。

實驗結果

圖4 PPA納米顆粒可挽救APP/PS小鼠的記憶。連續4周將PPA納米顆粒注入APP/PS小鼠尾靜脈。(a)免疫熒光(NeuN)顯示腦組織神經元數量;(b)免疫熒光圖像定量分析(mean±s.d, n = 3，*p < 0.05);(c) ¹⁸F - FDG PET檢測小鼠的葡萄糖代謝。(d)探針試驗中具有代表性的軌跡圖像。紅圈表示老鼠下水的位置，紫圈表示平臺的位置。(e)空間獲取訓練中的逃逸潛伏期(mean±s.d, n = 3，*p < 0.05)。

文獻結論

作者的普魯士藍/PAMAM/Angiopep-2 (PPA)納米顆粒在APP/ PS1模型小鼠研究中表現出良好的血腦屏障穿透性和小膠質細胞調節。重要的是，通過特異性標記自噬的生物標志物，作者證實了PPA NPs對微環境標準化的協同作用，主要是因為PPA NPs可以通過激活線粒體自噬來調節小膠質細胞的代謝(方案1)。值得注意的是，通過抑制過度活躍的小膠質細胞，腦組織中的Aβ沉積也顯著下降。由于神經炎癥、氧化損傷和Aβ沉積是阿爾茨海默病神經元損傷的重要促進因子，腦組織微環境的改善直接有助于APP/PS1小鼠神經元損傷的抑制和記憶功能的改善。作者的研究結果表明，這種混合納米顆粒平臺可能成為一種有前途的神經保護劑通過誘導小膠質細胞的自噬和糾正大腦微環境。

使用設備

                                                       Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）