細胞間質上皮轉換因子c-Met的結構功能及靶向藥物在腫瘤中的應用
引言
c-Met全稱cellular-mesenchymal epithelial transition factor（細胞間質上皮轉換因子），為受體酪氨酸激酶家族成員。c-Met信號通路對胚胎發育和產后器官再生期間的侵襲性生長具有關鍵作用。通常成人只有在傷口愈合和組織再生的過程中c-Met信號通路才被完全激活，但腫瘤c-Met信號通路能被癌細胞頻繁激活，促使腫瘤形成、侵襲性生長和轉移。研究顯示，c-Met信號通路在多種類型的實體瘤中如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮膚癌、大腸癌等均存在異常表達或突變，在多種腫瘤的發生發展中發揮了重要的作用。
c-Met 的結構與生理功能
c-Met 主要在上皮細胞表達，其獨特的結構由 α 鏈和 β 鏈通過二硫鍵相連，涵蓋胞外域、跨膜螺旋結構域和胞內域。胞外域包含 SEMA、PSI 和 IPT 等功能區，其中 SEMA 結構域是配體結合的關鍵部位。胞內域則由近膜結構域、催化結構域和 C 端多功能結合區構成，分別發揮負調節、激活下游信號和傳遞信號的作用 。唯一已知的 c-Met 配體是細胞生長因子 HGF（也叫分散因子 SF）。HGF 由間充質細胞分泌，起初為無活性的前體蛋白，經切割后形成有活性的雙鏈異二聚體。HGF 的 α 鏈 N 端 K1 環狀結構與 c-Met 高親和結合，β 鏈則誘導 c-Met 活化。當 HGF 與 c-Met 特異性結合，c-Met 構象改變并二聚化，激活胞內酪氨酸蛋白激酶 PTK 結構域，使多個磷酸化位點磷酸化，進而招募多種效應蛋白，通過 RAS - MAPK 及 PI3K - AKT 等信號通路影響基因表達和細胞周期，調控胚胎發育、器官再生等生理過程。然而，在腫瘤中，c-Met 和 HGF 的異常表達導致信號通路過度活化，驅動腫瘤細胞的生長、侵襲、遷移和血管生成，還與腫瘤治療耐受相關。
c-MET 通路異常激活的類型
c-MET 通路異常激活是多種腫瘤發生發展的重要因素，主要有三種類型。
MET14 外顯子跳躍突變時，由于編碼部分 JM 域的 Y1003 和 c - CblE3 泛素連接酶結合位點缺失，泛素化降低，致使 MET 持續激活。該突變在肺腺癌中發生率約 3%，且不與 EGFR、KRAS、ALK 等肺癌其他常見突變共存，很可能是原發致癌驅動基因。
MET 擴增包括整體染色體重復和局部區域基因重復，約 15%-20% 的 EGFR 獲得性耐藥患者存在 MET 擴增，有時還伴有 T790M 突變或小細胞肺癌轉化。雖然 MET 高擴增在肺腺癌中發生率僅 1.0%，但常伴隨著較強的 MET 蛋白表達，預示著不良預后，不過 MET 抑制劑對這類患者療效顯著。
MET 蛋白過表達是 MET 激活的常見表現，但它多作為其他驅動基因激活后的二次事件促進腫瘤生長，并非原發致癌驅動因素，且將其作為激活形式目前仍有爭議。
c-Met 通路與 EGFR 耐藥的關聯
c-Met 通路與 EGFR 耐藥關系緊密。在正常情況下，c-Met 在多數組織中低表達或不表達，但在肺癌、肝癌等多種癌組織中表達異常。癌細胞可促使周邊成纖維細胞分泌 HGF，甚至部分癌組織自身同時表達 c-MET 和 HGF，形成正反饋循環。當使用 EGFR - TKIs 治療肺癌時，c-MET 原癌基因可通過 ERBB3 - PI3K - AKT、MAPK - ERK1/2T 等通路繞過被抑制的 EGFR 磷酸化激酶通路，導致癌細胞對 EGFR - TKIs 產生耐藥性。臨床研究發現，對于 MET 擴增導致的 EGFR 抑制劑原發性或獲得性耐藥，EGFR 三代藥奧西替尼與 MET 抑制劑（如克唑替尼）聯用效果較好，這一方案已被納入 NCCN 非小細胞肺癌診療指南。
c-Met 靶向治療藥物研發進展
針對 c-Met 信號通路的靶向治療藥物研發取得了諸多進展，主要分為 HGF 靶向藥物和 c-Met 靶向藥物。
HGF 靶向藥物
HGF 抑制劑如非克拉珠單抗、HuL2G7 和利洛妥單抗，通過結合并中和 HGF，阻止其與 c-Met 受體結合，從而阻斷下游信號通路活化，但目前處于臨床試驗階段。
c-Met 靶向藥物
c-Met 抗體（如奧那珠單抗等）雖能與 HGF 競爭結合 c-Met，導致 c-Met 降解和失活，但因其多為二價抗體，易誘導交聯活化下游信號，研發難度較大。c-Met 激酶抑制劑是研究的重點方向，眾多小分子 c-Met 激酶抑制劑進入臨床研究階段。例如，克唑替尼是多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，對 ALK、ROS1 和 c-Met 等均有抑制作用，在 ALK 陽性非小細胞肺癌治療中取得顯著療效，已獲批上市；卡博替尼也是多靶點酪氨酸酶抑制劑，對 VEGFR2 抑制活性最強，同時作用于 c-Met 等多個靶點，已被批準用于治療甲狀腺髓樣癌；默克的特泊替尼是全球首款獲批的 c-MET 單靶點抑制劑，用于治療攜帶 MET 外顯子 14 跳躍突變的晚期 NSCLC 患者；國內的沃利替尼，其新藥上市申請已被 FDA 受理，有望成為首個上市的本土 MET 靶向藥物。
c-Met 在腫瘤的發生、發展以及耐藥過程中扮演著關鍵角色，針對 c-Met 的靶向治療為癌癥治療帶來了新的希望。隨著研究的不斷深入，更多高特異性、低毒副作用的靶向藥物有望問世，為癌癥患者提供更有效的治療方案，推動腫瘤治療領域的發展。
產品信息
參考文獻
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