貓冠狀病毒（Feline Coronavirus, FCoV）屬于冠狀病毒科（Coronaviridae）α 冠狀病毒屬，為單鏈正股 RNA 包膜病毒。其病毒顆粒由 4 種結構蛋白和多個非結構蛋白組成，各蛋白在病毒感染、復制及致病過程中發揮關鍵作用：

• 結構特征： 
  • 分子量約 180-220 kDa，由 S1 和 S2 亞基組成，S1 負責受體結合，S2 介導膜融合；
  • S 蛋白三聚體形成病毒表面的棒狀刺突，是 FCoV 最主要的抗原蛋白。
• 功能與致病性： 
  • 受體識別：S1 亞基的受體結合域（RBD）可識別宿主細胞表面的氨肽酶 N（APN，即 CD13），是 FCoV 感染貓腸上皮細胞的關鍵；
  • 毒力變異：貓傳染性腹膜炎病毒（FIPV，FCoV 的致病型）的 S 蛋白存在特定突變（如 S1 亞基 D144A、I323V 等），可增強病毒與巨噬細胞表面受體的結合能力，導致系統性感染；
  • 免疫逃逸：S 蛋白高變區（如 S1 的 C 端）易發生突變，逃避宿主中和抗體的識別，是 FIPV 疫苗研發的主要挑戰。

• 功能與定位： 
  • 分子量約 7-10 kDa，是病毒包膜上的跨膜蛋白，參與病毒組裝、出芽及包膜形成；
  • 調控病毒致病性：E 蛋白的某些氨基酸變異（如 FIPV 株 E 蛋白第 42 位蘇氨酸）可增強病毒對宿主免疫系統的抵抗能力，促進炎癥反應。

• 病毒組裝的骨架： 
  • 分子量約 25-30 kDa，是病毒包膜中含量最多的蛋白，形成三聚體或四聚體，維持病毒顆粒的形態；
  • 與核衣殼（N 蛋白 - RNA 復合物）相互作用，指導病毒基因組的包裝和出芽。

• 基因組保護與復制： 
  • 分子量約 45 kDa，與病毒 RNA 結合形成核衣殼，保護基因組免受核酸酶降解；
  • 參與病毒復制調控：N 蛋白可與宿主細胞的轉錄因子互作，促進病毒 RNA 的合成，同時抑制宿主 mRNA 的翻譯。

FCoV 的非結構蛋白由 ORF1a 和 ORF1b 編碼，經蛋白酶切割生成 16 種非結構蛋白（nsp1-nsp16），主要功能包括：

• 3C 樣蛋白酶（3CLpro, nsp5）： 
  • 切割 ORF1a/b 多聚蛋白，生成具有活性的復制酶復合體（如 nsp7、nsp8、nsp12 等）；
  • 降解宿主細胞因子（如 IRF3），抑制 Ⅰ 型干擾素（IFN）信號通路。
• 木瓜樣蛋白酶（PLpro, nsp3）： 
  • 參與多聚蛋白切割，同時具有去泛素化活性，降解宿主抗病毒因子（如 TRIM25），削弱先天免疫。

• RNA 依賴的 RNA 聚合酶（RdRp, nsp12）： 
  • 以病毒 RNA 為模板合成負鏈 RNA 和亞基因組 mRNA，是病毒復制的核心酶；
  • 與 nsp7、nsp8 形成復合物，提高復制效率。
• 解旋酶（nsp13）： 
  • 解開 RNA 雙鏈結構，促進 RdRp 的延伸；
  • 具有 5'→3' 外切酶活性（nsp14）和 2'-O - 甲基轉移酶活性（nsp16），參與 RNA 的加帽和校對，降低復制錯誤率，幫助病毒逃避免疫識別。

• 從腸道型到全身性感染的轉變： 
  • 普通 FCoV（腸道型）的 S 蛋白僅結合腸上皮細胞 APN，引起自限性腹瀉；
  • FIPV 的 S 蛋白突變（如 S1 亞基第 309-316 位氨基酸插入）使其獲得結合巨噬細胞表面受體（如 DC-SIGN）的能力，導致病毒在巨噬細胞中復制并引發全身性炎癥（如傳染性腹膜炎）。

• 促炎因子誘導： 
  • N 蛋白可激活 NF-κB 信號通路，促進 IL-6、TNF-α 等促炎因子釋放，參與 FIPV 感染時的肉芽腫性炎癥形成；
  • 與宿主 RNA 結合蛋白（如 hnRNP A1）互作，干擾宿主基因表達調控。

• 疫苗挑戰： 
  • 傳統弱毒疫苗（如 FIPV 79-1146 株）存在返祖毒力風險，且對新型變異株保護力有限；
  • 亞單位疫苗以 S 蛋白 RBD 為抗原，可誘導中和抗體，但需克服 S 蛋白的抗原多樣性；病毒樣顆粒（VLP）疫苗（含 S、M、E 蛋白）在動物模型中顯示較好的免疫原性。
• 藥物靶點： 
  • 針對 3CLpro 開發抑制劑（如 GC376），已用于 FIP 的臨床治療，通過阻斷蛋白酶活性抑制病毒復制；
  • 靶向 RdRp 的核苷類似物（如 Remdesivir 類似物）可干擾病毒 RNA 合成，在體外實驗中顯示抗病毒活性。

1. S 蛋白受體結合機制：

   • 解析 FIPV S 蛋白與巨噬細胞受體（如 DC-SIGN）的晶體結構，發現 S1 亞基的糖基化修飾可掩蓋抗原表位，介導免疫逃逸；設計去糖基化疫苗抗原可增強抗體識別效率。

2. 非結構蛋白的免疫調控網絡：

   • nsp1 可與宿主核糖體結合，特異性降解宿主 mRNA 而保留病毒 mRNA，抑制宿主蛋白合成；nsp6 通過重塑內質網形成復制復合體，逃避宿主自噬清除。

3. FIPV 的精準診斷標志物：

   • 檢測 S 蛋白突變位點（如 S1 亞基 I323V、FIPV 特異性插入序列）結合 N 蛋白抗體滴度，可提高 FIP 早期診斷的準確性；研究發現 FIPV 感染時 N 蛋白誘導的 T 細胞免疫缺陷與疾病進展密切相關。

貓冠狀病毒（FCoV）的蛋白組成是其致病性和免疫逃逸的分子基礎。刺突蛋白（S 蛋白）的變異是 FCoV 從腸道型向致病性 FIPV 進化的關鍵，而非結構蛋白通過干擾宿主免疫和復制機制維持病毒生存。臨床中，基于 S 蛋白和 N 蛋白的檢測方法是 FCoV 感染診斷的核心，而針對 3CLpro 和 RdRp 的抗病毒藥物（如 GC376）已為 FIP 治療提供突破。未來，深入解析 S 蛋白的抗原多樣性及非結構蛋白的免疫調控機制，將推動廣譜疫苗和靶向藥物的研發，為 FCoV 相關疾病的防控提供新策略。