靶向腫瘤代謝在癌癥治療中的應用
腫瘤代謝的起源在于奧托·沃伯格 (Otto Warburg) 的假設，他也因發現線粒體呼吸鏈復合物 IV 而獲得 1931 年諾貝爾生理學或醫學獎。Warburg 觀察到，與正常組織相比，體外癌組織切片使用大量葡萄糖生成乳酸 (即使在有氧的情況下也是如此)，這種現象稱為有氧糖酵解或 Warburg 效應。從此，拉開了腫瘤代謝的研究大門，為腫瘤靶向治療提供了新方向。
腫瘤具有遺傳和組織學異質性，但惡性腫瘤似乎涉及一些途徑的共同誘導，以支持合成代謝、分解代謝和氧化還原平衡等核心功能。這些途徑的誘導可以通過影響癌細胞的信號通路進行調節。
如下圖 1 所示，腫瘤細胞中 mTORC1 異常激活，其誘導合成代謝生長途徑，導致核苷酸、蛋白質和脂質合成。p53 等抑癌基因的缺失或 MYC 等癌基因的激活通過調節代謝基因的轉錄進一步促進合成代謝。當然，代謝途徑也可以通過調節活性氧 (ROS)、乙酰化和甲基化來控制信號傳導。
圖 1. 調節腫瘤代謝的信號通路[7]
在腫瘤發生和轉移過程中，需要氧化還原的平衡狀態。一個典型的氧化還原平衡模型是：當腫瘤發生時，癌細胞的代謝活性增加，導致活性氧產生增加，隨后，激活支持癌細胞增殖、存活和代謝適應的信號通路。因此，為了防止活性氧的毒性損傷，腫瘤細胞通過代謝途徑增加其抗氧化能力，以協助腫瘤進展。
腫瘤微環境中，除了營養有限性和酸性條件的變化，另一個特征是含有促進腫瘤進展的不同細胞類型。
如圖 2 所示，腫瘤微環境中的不同細胞類型，包括：基質細胞和免疫細胞等，他們具有不同的代謝需求。腫瘤微環境的營養有限且呈酸性。在營養素可用性較低時，癌細胞利用溶酶體和相鄰間質細胞進行的巨胞飲作用或自噬激活可產生代謝物，維持核苷酸合成和癌細胞存活。與此同時，癌細胞釋放的代謝物通過限制營養素 (特別是氨基酸）來促進免疫抑制性免疫細胞并抑制細胞毒性 CD8+T 細胞的功能。
圖 2. 腫瘤微環境內細胞的代謝串擾[8]
腫瘤細胞轉移是導致癌癥患者死亡的一大原因之一。在過去幾年中，腫瘤代謝研究的一個新興方向是腫瘤轉移。總體來說，這方面的研究報道還相對較少。對于該領域來說，破譯轉移和定植于遠端器官的細胞代謝脆弱性至關重要。
轉移是指將原發性癌細胞傳播到遠端器官定植的生物學過程，腫瘤代謝的改變與轉移的多個步驟密切相關，例如：腫瘤細胞對基底膜的侵襲、細胞遷移到周圍的血管系統或淋巴系統；在循環中生存；以及血管系統的外滲和繼發腫瘤部位的定植等。
如圖 3 所示，代謝產物，例如甲基丙二酸 (MMA)，可以控制腫瘤細胞侵入和遷移到周圍循環系統 (即血管內)。代謝途徑：例如通過減輕 ferroptosis 的途徑，可以促進腫瘤細胞在循環中的存活。此外，血管系統的外滲和繼發腫瘤部位的定植也需要改變代謝，使癌細胞適應新的營養環境。
圖 3. 代謝調節腫瘤轉移的多個步驟[8]
腫瘤代謝可以有效促進腫瘤細胞的增殖、生長、遷移和侵襲等關鍵的生物學過程。那么，通過抑制腫瘤細胞的代謝途徑，可以有效的阻止腫瘤的發生和發展。因此，靶向腫瘤代謝是一個非常有前途的治療手段。
值得注意的是，靶向腫瘤代謝 (特別是轉移形成)，可能會導致腫瘤微環境中的基質細胞產生系統性效應。盡管如此，靶向腫瘤微環境 (例如，腫瘤血管系統、免疫抑制細胞和癌細胞等) 的代謝特征也可以實現有益的效果。如圖 4 所示，雖然藥物可以損害 CD4+T 細胞、上皮細胞和成纖維細胞等，但是同時殺傷轉移性癌細胞和免疫抑制性細胞并激活 CD8+T 細胞，從而實現抗腫瘤效果。
圖 4. 腫瘤微環境中的靶向代謝[9]
總結：
代謝重編程使腫瘤細胞能夠產生足夠的 ATP 作為能量來源，同時維持氧化還原平衡，并生物合成腫瘤細胞生存、生長和增殖所必需的物質。代謝重編程還有助于腫瘤細胞發生免疫逃逸和轉移侵襲。
因此，利用腫瘤細胞和正常細胞之間的代謝差異，靶向腫瘤代謝成為一種有前途的抗癌策略。我們相信，根據腫瘤代謝的新見解，不斷提出新的治療策略，攻克癌癥指日可待。
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參考文獻
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