如何利用藥代力動學確定給藥時間

瀏覽次數：20011　發布日期：2019-8-21　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

前言

一個藥物幾天給藥一次，給藥多久結束，我想這應該是常常被忽略的問題。大多數的我們常會根據師兄師姐的經驗或者參考文獻，粗糙的確定這種藥物的給藥頻率或者周期，卻不知給藥時間需要科學的方法來確定，如受試物的藥代動力學特點、毒性反應等！本期，我們就一起看看藥物的給藥時間究竟是設置3h，1天或是1個周？

首先，我們先看看藥物在體內的過程（ADME）

如下圖所示，藥物的體內過程是指藥物經過各種給藥途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進入直至排出機體的過程，包括藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四個基本過程。

圖1. 藥物的體內過程圖

藥物動力學是一門用數學分析手段來處理藥物在體內的動態過程的學科，可以定量地描述與概括機體中藥物動態變化規律。根據藥代動力學特點，藥物在血漿的濃度隨著時間的推移而發生變化，即為時量曲線，如下圖所示：

圖2. 藥物的時量曲線

給藥頻率和周期一般都是建立在藥代動力學的基礎上來科學設置！下面就仔細看看！

一、受試藥的給藥頻率如何設置呢？

根據上述藥代動力學特點和時量曲線得知，藥物在體內的濃度一直處于動態變化的，因此為了維持藥物療效，通常采用多次給藥以保持有效血藥濃度。血藥濃度需要維持在治療窗之內（即有效濃度和中毒濃度之間），而藥物半衰期是決定給藥次數和間隔的重要參數。

1. 何為治療窗？

最低有效濃度MEC＜藥物濃度＜最低中毒濃度MTC，在這兩個濃度之間限定一個合理治療區域，常稱為"治療窗"（或稱為治療范圍），它對評價一個新藥的安全性和有效性十分重要。如下圖為治療窗示意圖：

圖3. 藥物的治療窗示意圖

（血管外給藥，C_max：達峰濃度 t_max：達峰時間）

2. 藥物半衰期（t_1/2）

藥物半衰期是指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間，即藥物消除一半所用的時間。在某種特定劑量范圍中大部分藥物消除速度為一級，所以能夠利用K(消除速率常數--單位時間化合物消除量與總量的比，是藥代動力學中的常用參數)來計算t_1/2，也就是t_1/2=0.693/K。

那如何根據治療窗和半衰期來確定給藥頻率呢？

根據臨床經驗，大多數藥物給藥間隔時間一般是藥物半衰期。藥物在連續恒速給藥或分次恒量給藥的過程中，血藥濃度會逐漸增高，經4～5個半衰期可達穩定而有效的血藥濃度，此時藥物吸收速度與消除速度達到平衡，血藥濃度相對穩定在一定水平，這時的血藥濃度稱為穩態血藥濃度（C_SS)，也稱坪值。因此，給藥間隔以半衰期來設置，是比較科學的。如下圖所示：

圖4. 多次間歇給藥的時量曲線[1]

以常見的抗腫瘤藥物順鉑為例，臨床上口服無效，靜脈注射后開始在肝、腎、大小腸及皮膚中分布最多，18～24小時后腎內積蓄最多，而腦組織中最少，分布后血漿半衰期為55～73小時。一般低劑量靜脈注射，隔日或三日給藥；中等劑量在第1天和第8天使用為1個周期，一般3～4周重復，可間斷用藥3～4個周期；大劑量給藥一般每三周一次，同時注意水化，保持尿量，可用甘露醇利尿。

因此需要根據不同的給藥劑量，給藥方式以及給藥部位科學選擇給藥頻率。

注意：

藥物與藥物之間的藥物半衰期差別很大，如洋地黃毒甙的藥物半衰期是9d、青霉素的藥物半衰期是30min；結構相似藥物以及同一種族藥物，也會出現差別較大的藥物半衰期[2]；
對于治療窗窄的藥物，給藥間隔需略小于t_1/2，像洋地黃類以及地高辛類藥物；
對于半衰期較短，而且治療指數（半數致死量（LD₅₀）與半數有效量（ED₅₀）的比值）小，毒性較大的藥物，使用靜脈注射的方式易導致短時間內血藥濃度迅速上升，誘發毒性反應，因此選擇靜脈滴注。如去甲腎上腺素一定要選擇靜脈滴注給藥，能加快達到有效血藥濃度，且能在一段時間內維持血藥濃度；
如果藥物半衰期比較短，沒有毒性，如青霉素G類藥物的半衰期一般為30min~1h，可大劑量給藥或者是給藥間隔可以稍微超過半衰期間隔，這樣能夠達到更好療效[3]。