RRBS等在揭示HOXA5基因高甲基化在腎纖維化中的應用
慢性腎臟疾病（Chronic kidney disease，CKD）是全球范圍內的公共健康問題，腎纖維化是CKD的共同病理特征，但其調節機制仍不明確。DNA甲基化是一種常見的表觀遺傳修飾，參與多種腎臟疾病的發生，包括急性腎損傷、糖尿病腎病、高血壓腎病等。包括DNA甲基化在內的表觀遺傳調控在腎纖維化的發生和進展中起著至關重要的作用，但其潛在機制尚不清楚。
2024年3月21日，武漢大學和美國喬治亞醫學院聯合培養博士肖瀟為第一作者和通訊作者在《Kidney International》雜志發表題為“Hypermethylation leads to the loss of HOXA5, resulting in JAG1 expression and NOTCH signaling contributing to kidney fibrosis”的研究論文，研究了HOXA5基因在腎纖維化中的作用，特別是其啟動子區域高甲基化如何導致HOXA5表達丟失，進而影響JAG1表達和NOTCH信號通路，從而促進腎纖維化發展。
標題：Hypermethylation leads to the loss of HOXA5, resulting in JAG1 expression and NOTCH signaling contributing to kidney fibrosis（高甲基化誘導HOXA5 丟失，從而影響JAG1 表達和 NOTCH 信號促進腎纖維化）
時間：2024.3.21
期刊：Kidney International
影響因子：IF 19.6 / 1區
實驗方法：RRBS等
研究摘要：
本研究通過簡化基因組重亞硫酸鹽測序（RRBS）和對應的轉錄組測序（RNA-seq）等實驗分析揭示了小鼠腎纖維化與DNA甲基轉移酶誘導以及整體DNA甲基化水平增加有關，且纖維化可以通過DNA甲基轉移酶抑制劑5-Aza-2’-deoxycytidine（5-Aza）得到緩解。全基因組分析顯示，在小鼠單側輸尿管梗阻（UUO）的腎臟中，94個基因高甲基化，而5-Aza顯著減少高甲基化。在這些基因中，Hoxa5在其基因啟動子區域高甲基化，這種高甲基化與輸尿管梗阻或單側缺血再灌注損傷（UIRI）后纖維化小鼠腎臟中HOXA5表達降低有關。5-Aza可防止Hoxa5高甲基化，恢復HOXA5表達，并抑制腎纖維化。在慢性腎病患者的腎臟活檢樣本中驗證了HOXA5下調，并發現其與增加的腎纖維化和DNA甲基化有關。在小鼠近端腎小管中特異性敲除Hoxa5誘導腎纖維化加劇，而通過特異性敲入Hoxa5則得到緩解。從機制上講，HOXA5通過直接結合與其基因啟動子區域結合來抑制Jag1轉錄，從而在腎纖維化過程中抑制JAG1-NOTCH信號通路。本研究結果表明，通過 DNA 甲基化丟失 HOXA5 誘導 JAG1 和隨后激活 NOTCH 信號通路有助于腎臟疾病的纖維化。
圖形摘要：DNA甲基化丟失HOXA5通過誘導JAG1并隨后激活NOTCH信號通路而導致腎臟疾病的纖維化。
實驗方法：
通過小鼠單側輸尿管梗阻（UUO）模型和單側缺血再灌注損傷（UIRI）模型來研究腎纖維化。使用5-Aza-2’-deoxycytidine（5-Aza）作為DNA甲基轉移酶抑制劑，來研究DNA甲基化對腎纖維化的影響。
結果圖形：
（1）腎纖維化與DNA甲基化有關，并被DNA甲基轉移酶抑制劑抑制。
（2）UUO腎臟的DNA甲基化分析
（3）Hoxa5啟動子甲基化與UUO和UIRI中的腎纖維化相關
（4）HOXA5在腎小管細胞中表達，且表達受DNA甲基化調控
（5）近端腎小管中HOXA5的誘導性敲除加劇UUO和UIRI的腎纖維化
（6）近端腎小管中HOXA5的誘導型敲入可改善UUO中的腎纖維化。
（7）Jag1是近端腎小管細胞纖維化應激期間HOXA5的潛在靶標。
（8）HOXA5通過抑制JAG1表達來抑制JAG1-NOTCH信號
（9）HOXA5通過直接與其啟動子結合來抑制Jag1轉錄
（10）在人類慢性腎臟疾病（CKD）患者的腎臟活檢樣本中，HOXA5表達水平與腎纖維化、JAG1表達以及DNA甲基化水平呈負相關。
研究結論：
HOXA5基因的DNA甲基化導致的表達丟失是腎臟疾病纖維化的一個重要機制，通過誘導JAG1和激活NOTCH信號通路來促進纖維化。本研究展示了DNA甲基轉移酶抑制劑5-Aza在腎纖維化中的重要作用。HOXA5在纖維化腎臟中通過高甲基化下調，這種下調導致JAG1表達和隨后NOTCH信號通路的激活，促進腎纖維化。這些發現揭示了DNA甲基化及相關基因，如HOXA5，作為腎纖維化疾病潛在治療靶點的可能性。本研究為理解腎纖維化的分子機制提供了新的見解，并為未來的治療策略提供了潛在的分子靶點。
參考文獻：
Xiao X, Wang W, Guo C, Wu J, Zhang S, Shi H, Kwon S, Chen J, Dong Z. Hypermethylation leads to the loss of HOXA5, resulting in JAG1 expression and NOTCH signaling contributing to kidney fibrosis. Kidney Int. 2024 Mar 21. pii: S0085-2538(24)00193-5. doi: 10.1016/j.kint.2024.02.023. PubMed PMID: 38521405.
2024年3月21日，武漢大學和美國喬治亞醫學院聯合培養博士肖瀟為第一作者和通訊作者在《Kidney International》雜志發表題為“Hypermethylation leads to the loss of HOXA5, resulting in JAG1 expression and NOTCH signaling contributing to kidney fibrosis”的研究論文，研究了HOXA5基因在腎纖維化中的作用，特別是其啟動子區域高甲基化如何導致HOXA5表達丟失，進而影響JAG1表達和NOTCH信號通路，從而促進腎纖維化發展。
標題：Hypermethylation leads to the loss of HOXA5, resulting in JAG1 expression and NOTCH signaling contributing to kidney fibrosis（高甲基化誘導HOXA5 丟失，從而影響JAG1 表達和 NOTCH 信號促進腎纖維化）
時間：2024.3.21
期刊：Kidney International
影響因子：IF 19.6 / 1區
實驗方法：RRBS等
研究摘要：
本研究通過簡化基因組重亞硫酸鹽測序（RRBS）和對應的轉錄組測序（RNA-seq）等實驗分析揭示了小鼠腎纖維化與DNA甲基轉移酶誘導以及整體DNA甲基化水平增加有關，且纖維化可以通過DNA甲基轉移酶抑制劑5-Aza-2’-deoxycytidine（5-Aza）得到緩解。全基因組分析顯示，在小鼠單側輸尿管梗阻（UUO）的腎臟中，94個基因高甲基化，而5-Aza顯著減少高甲基化。在這些基因中，Hoxa5在其基因啟動子區域高甲基化，這種高甲基化與輸尿管梗阻或單側缺血再灌注損傷（UIRI）后纖維化小鼠腎臟中HOXA5表達降低有關。5-Aza可防止Hoxa5高甲基化，恢復HOXA5表達，并抑制腎纖維化。在慢性腎病患者的腎臟活檢樣本中驗證了HOXA5下調，并發現其與增加的腎纖維化和DNA甲基化有關。在小鼠近端腎小管中特異性敲除Hoxa5誘導腎纖維化加劇，而通過特異性敲入Hoxa5則得到緩解。從機制上講，HOXA5通過直接結合與其基因啟動子區域結合來抑制Jag1轉錄，從而在腎纖維化過程中抑制JAG1-NOTCH信號通路。本研究結果表明，通過 DNA 甲基化丟失 HOXA5 誘導 JAG1 和隨后激活 NOTCH 信號通路有助于腎臟疾病的纖維化。
- 在UUO和UIRI模型中，DNA甲基化增加，特別是通過全基因組分析發現94個基因在小鼠單側輸尿管梗阻腎臟中呈現高甲基化，這些基因高甲基化通過5-Aza得到減少。
- Hoxa5基因在UUO和UIRI模型中的高甲基化與其在纖維化小鼠腎臟中的表達降低相關聯。5-Aza能夠防止Hoxa5高甲基化，恢復HOXA5表達，并抑制腎纖維化。
- 在人類慢性腎臟疾病患者的腎臟活檢樣本中，HOXA5下調與腎纖維化和DNA甲基化的增加相關。
- 通過條件性敲除和敲入Hoxa5的小鼠模型，證實了HOXA5丟失通過誘導JAG1和隨后激活NOTCH信號通路來促進腎臟疾病中的纖維化。
圖形摘要：DNA甲基化丟失HOXA5通過誘導JAG1并隨后激活NOTCH信號通路而導致腎臟疾病的纖維化。實驗方法：
通過小鼠單側輸尿管梗阻（UUO）模型和單側缺血再灌注損傷（UIRI）模型來研究腎纖維化。使用5-Aza-2’-deoxycytidine（5-Aza）作為DNA甲基轉移酶抑制劑，來研究DNA甲基化對腎纖維化的影響。
結果圖形：
（1）腎纖維化與DNA甲基化有關，并被DNA甲基轉移酶抑制劑抑制。
圖1：UUO期間腎臟誘導DNA甲基化，DNA甲基化的藥理學抑制抑制腎纖維化
（2）UUO腎臟的DNA甲基化分析
圖2：UUO腎臟中DNA甲基化分布。
（3）Hoxa5啟動子甲基化與UUO和UIRI中的腎纖維化相關
圖3：Hoxa5基因的啟動子甲基化與UUO的腎纖維化有關
（4）HOXA5在腎小管細胞中表達，且表達受DNA甲基化調控
圖4：HOXA5在腎小管細胞中表達，其表達受DNA甲基化調控。
（5）近端腎小管中HOXA5的誘導性敲除加劇UUO和UIRI的腎纖維化
圖5：近端腎小管中HOXA5的誘導型敲除加重了UUO的腎纖維化。
（6）近端腎小管中HOXA5的誘導型敲入可改善UUO中的腎纖維化。
圖6：近端小管中HOXA5的誘導型敲入可改善UUO的腎纖維化
（7）Jag1是近端腎小管細胞纖維化應激期間HOXA5的潛在靶標。
圖7：Jag1是近端腎小管細胞纖維化應激期間HOXA5的潛在靶標
（8）HOXA5通過抑制JAG1表達來抑制JAG1-NOTCH信號
圖8：HOXA5通過抑制小鼠中的JAG1表達來抑制JAG1-NOTCH信號
（9）HOXA5通過直接與其啟動子結合來抑制Jag1轉錄
圖9：HOXA5通過直接與其啟動子結合來抑制Jag1轉錄
（10）在人類慢性腎臟疾病（CKD）患者的腎臟活檢樣本中，HOXA5表達水平與腎纖維化、JAG1表達以及DNA甲基化水平呈負相關。
圖10：HOXA5與人類CKD患者腎活檢中的腎纖維化，JAG1和DNA甲基化呈負相關。
研究結論：
HOXA5基因的DNA甲基化導致的表達丟失是腎臟疾病纖維化的一個重要機制，通過誘導JAG1和激活NOTCH信號通路來促進纖維化。本研究展示了DNA甲基轉移酶抑制劑5-Aza在腎纖維化中的重要作用。HOXA5在纖維化腎臟中通過高甲基化下調，這種下調導致JAG1表達和隨后NOTCH信號通路的激活，促進腎纖維化。這些發現揭示了DNA甲基化及相關基因，如HOXA5，作為腎纖維化疾病潛在治療靶點的可能性。本研究為理解腎纖維化的分子機制提供了新的見解，并為未來的治療策略提供了潛在的分子靶點。
參考文獻：
Xiao X, Wang W, Guo C, Wu J, Zhang S, Shi H, Kwon S, Chen J, Dong Z. Hypermethylation leads to the loss of HOXA5, resulting in JAG1 expression and NOTCH signaling contributing to kidney fibrosis. Kidney Int. 2024 Mar 21. pii: S0085-2538(24)00193-5. doi: 10.1016/j.kint.2024.02.023. PubMed PMID: 38521405.
標簽：
DNA甲基化
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