遺傳性脊髓小腦共濟失調（spino cerebellar ataxia, SCA）俗稱企鵝病，是一組常染色體顯性遺傳疾病，臨床特征是進行性共濟失調，其中最常見的是多聚谷氨酰 （polyglutamine, polyQ），它們是由于基因編碼區的胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤 （cytosine-adenineguanine, CAG）異常重復擴增導致的｡SCA病理上主要累及小腦，常伴有浦肯野纖維丟失，也可累及脊髓、腦干及周圍神經，全球發病率為1/100000-5/100000，不同地區具有差異^[1]｡
 

遺傳性脊髓小腦共濟失調

發病機制
SCA的發病機制目前尚不明確，主要存在以下幾種可能的機制，相互之間可能有相互關聯、重疊：

1、蛋白毒性
蛋白毒性在多聚谷氨酰胺SCA的發病機制中具有中心作用，突變型蛋白容易構象異常并聚集，可招募正常的蛋白或分子伴侶在細胞內共同形成聚集體（更傾向于在核內形成），通過多種機制使細胞內的蛋白平衡破壞而產生不同的下游信號通路改變｡另一些非重復擴展型SCA（如SCA14、SCA35）中的傳統突變也可導致蛋白的錯誤折疊而異常聚集｡

2、RNA毒性
對于非翻譯區重復擴張型SCA，含有重復序列的轉錄本形成核內RNA團簇，這些團簇隔離RNA結合蛋白，干擾剪接或其他依賴RNA的過程，甚至影響細胞內蛋白平衡，導致細胞毒性｡

3、離子通道功能障礙
編碼離子通道或調節通道活性信號通路組件的基因致病性突變，會導致小腦神經電生理信號異常或驅動神經元功能障礙｡

4、生物能量受損
突變型蛋白可直接影響線粒體的結構和功能 （SCA28），也可通過如多聚谷氨酰胺SCA疾病蛋白介導的轉錄失調、自噬/溶酶體通路等細胞途徑間接影響線粒體功能，從而影響生物能量產生｡

5、核完整性喪失
核完整性喪失是指細胞核結構和功能均受到破壞，其中包括基因表達失調、DNA修復受損、核漿運輸被破壞等｡

6、其他
近年來，在重復擴張疾病中發現一種非ATG介導的RNA翻譯，形成易于聚集的多肽，而這種翻譯存在于一些SCA中，但RNA翻譯在SCA中存在何種作用尚不明確^[2]｡

SCA的病理生理學機制^[3]

疾病分類
SCA是遺傳異質性疾病，各亞型臨床表現極為相似又各有特征，目前傾向于根據遺傳位點對SCA進行分類，每種亞型都被命名為SCAn（n依照致病基因或位點發現的時間順序遞進），目前已發現超過40種亞型｡SCA的發病機制尚未完全闡明，目前， SCA存在多種可能導致神經元退化的病理生理學機制：

1、多聚谷氨酰胺鏈的重復數量異常：SCA1，2，3，6，7，17，DRPLA。①改變蛋白質原本的結構與功能；②影響與其他蛋白質的相互作用；③傾向于寡聚化，產生蛋白毒性；④在細胞核內，形成包涵體，引起基因轉錄失調、DNA損傷，破壞核完整性；⑤在細胞質中，引起能量失衡，最終造成整個神經元細胞的損傷甚至死亡。

2、非編碼區的重復序列數量異常：SCA8，12，10，31，36，37。⑥在細胞核內，與關鍵的RNA結合蛋白螯合，干擾正常剪接，產生RNA毒性；⑦在細胞質中，引發重復序列相關的非ATG介導的翻譯，生成易于聚集的多肽，產生蛋白毒性。

3.離子通道基因變異：SCA6，13，19/22，15/16，29，41，42，44。⑧導致通道功能障礙，引起小腦回路紊亂，造成共濟失調^[4]。

多聚谷酰胺SCA最為常見，在我國漢族人群中SCA各亞型出現的頻率從高到低依次為SCA3、SCA2、SCA1、SCA6、SCA7、SCA12^[5]｡SCA各亞型突變基因及其位點在不同的染色體區間上，根據基因位點及臨床表型特點可將SCA分為SCA1-SCA45，詳見表1。
 

表1 SCA各表型名稱、致病基因、位點及臨床特點^[5]

在世界范圍內不同區域和不同種族間，甚至在同一種族內，SCA的發病頻率和各個表型的發病率各有差異｡目前認為可能和不同區域、不同種族的個體差異或“奠基人效應 （founder-effect）”相關｡

臨床表現
SCA的臨床表現是進行性共濟失調，主要源于小腦病變，但也可由感覺性和前庭性引起｡患者首先表現為步態不穩，隨著病情進展，出現書寫困難（常表現為“書寫過大癥”）及精細運動障礙，幾乎所有的SCA患者會出現言語障礙及吞咽問題｡眼部癥狀可表現為眼震 （垂直性、水平性或混合性）、眼球掃視運動和追蹤運動緩慢、復視等。此外，SCA還存在復雜多樣的非共濟失調癥狀，包括運動癥狀（痙攣和肌萎縮）、運動障礙（帕金森病、肌張力障礙和舞蹈癥）、與腦干功能障礙有關的眼球運動異常（快速眼球運動減慢或凝視麻痹）、感覺癥狀、癲癇、肌陣攣、認知和智力障礙、泌尿癥狀及睡眠障礙（包括不寧腿綜合征、快速眼動睡眠行為障礙、日間過度睡眠、失眠和睡眠呼吸暫停）｡
 

SCA臨床表現^[6]

大多數的SCA患者的發病年齡一般在第30-40歲之間｡一些非重復擴展型SCA（如SCA5、SCA21等）或CAG重復次數非常多的SCA可在兒童期發病｡由動態突變引起的SCA，發病年齡與重復長度呈負相關關系｡由于重復擴張在體細胞和生殖細胞中的不穩定性，家系中的連續世代會經歷遺傳早現現象，即后代發病年齡逐代提前、臨床表型逐漸加重｡SCA疾病進展一般通過共濟失調評估和評級量表（SARA）來評測，SARA是一種基于對共濟失調損傷水平的半定量評估的臨床量表，經過了嚴格的驗證，目前在世界范圍內被廣泛用于觀察性和干預性研究｡關于SCA進展及預后的隊列研究發現，在最常見的多谷氨酰胺SCA中，SCA1進展速度最快，SCA2、SCA3/MJD進展速度中等，SCA6進展速度最慢^[2]｡