精神分裂癥是臨床常見的重性精神障礙之一，通常發病于青春期晚期或成年早期，其臨床癥狀通常被劃分為三個維度：陽性、陰性癥狀以及認知障礙。上一期「神經疾病」系列文章提到，通過建立精神分裂癥的動物模型，可以模擬患者所出現的疾病表征，進而了解相關病因病理學、潛在治療方法的效果及副作用等。

針對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀以及認知相關的障礙，我們可以在嚙齒動物中建立相應的行為學檢測手段，如三箱社交實驗、糖水偏好和強迫游泳分別模擬了疾病陰性癥狀中的社交退縮、快感缺失以及絕望程度，進而評價模型構建成功與否。
 

精神分裂癥小鼠模型的行為缺陷^[1]

1、陽性癥狀的評估
陽性癥狀中的活動增加可用曠場行為學進行測試。近期一篇通過孕鼠腹腔注射地塞米松的方式構建的精神分裂癥小鼠模型（FGR小鼠）中，曠場行為學測試顯示小鼠表現出顯著的自發運動距離的增加（圖2d-e）^[2]。在另一篇研究中，作者通過Cre-Loxp系統構建出精神分裂癥模型小鼠（特異性敲除谷氨酸能神經元上組胺H2受體的CaMKIIα-Cre;Hrh2^fl/fl小鼠），在曠場實驗中發現小鼠的運動亢進易感性增高（圖3B）^[3]。

FGR導致精神分裂癥行為^[2]

2、陰性癥狀的評估
人類精神分裂癥的陰性癥狀主要包括社會退縮、情感淡漠和焦慮情緒。

（1）三箱社交實驗（Three-Chamber test, TC）可以用于檢測小鼠的社交能力和對新社交對象的偏好。社交互動減少、參與社交交流的欲望降低以及社會認知功能缺陷是與社交性相關的精神分裂癥的負面癥狀。從圖2的三箱社交行為學實驗可以看到，在社交新穎性檢測中，當放入第二只陌生小鼠時，相比于正常小鼠，FGR小鼠對第二只陌生小鼠探索時間顯著減少，這表明精神分裂癥模型小鼠存在社交新穎性的缺陷（圖2g）。此外，另一項研究中的精神分裂癥模型小鼠（CaMKIIα-Cre;Hrh2^fl/fl小鼠）在三箱社交實驗中也產生了明顯的社交回避行為（圖3C）。

（2）用于評估抑郁樣行為的強迫游泳（Forced Swimming Test, FST）、懸尾（Tail suspension test, TST）以及糖水偏好等其他行為范式也可應用于評估精神分裂癥的陰性癥狀，包括快感缺失（圖3E）和意志消沉。

（3）精神分裂癥患者也表現出明顯的焦慮，常用于檢測焦慮水平的測試包括高架十字迷宮實驗及曠場實驗等。對于高架十字迷宮實驗，動物進入開放臂的潛伏期較長、進入開放臂的時間較短等表現可被認為是焦慮樣行為；曠場實驗是一種常用于評估動物焦慮和運動水平的測試，動物被放置在一個頂部開放的箱子中，通過檢測其位于曠場中心區域所花費的時間、總運動距離等來評估動物的焦慮水平。
 

谷氨酸能神經元上組胺H2受體缺失引起精神分裂癥樣行為表型^[3]

3、認知障礙的評估
根據一些報道，幾乎98%的精神分裂癥患者會出現認知障礙，表現出顯著的學習記憶下降，這是精神分裂癥的主要癥狀之一。精神分裂癥的認知癥狀反映了不同認知能力的缺陷，如信息處理、抽象分類、執行功能、認知靈活性、注意力、記憶力和視覺處理等。

（1）迷宮類測試可用于檢測空間工作記憶，任務包括Morris水迷宮、八臂迷宮、T迷宮或Y迷宮（圖3F）交替任務、巴恩斯圓形迷宮等。

水迷宮（Morris water maze）是一種經典的檢測小鼠空間學習記憶的實驗，嚙齒類動物學會在水下找到隱藏平臺的能力反映了其依賴海馬的空間記憶和學習水平。通過檢測動物找到平臺所花費的時間和游泳軌跡的復雜程度，可用于評估精神分裂癥動物模型的記憶缺陷及認知障礙。精神分裂癥小鼠空間學習能力（圖2j，圖4D-G）和24h短期記憶存在顯著缺陷（圖2k）。

Bdnf-e6突變小鼠的行為特征^[1]

4、其他行為學評估
（1）筑巢行為的評估
筑巢實驗是一種簡單的用于識別小鼠未知行為表現的敏感測試，可以衡量其整體的健康狀況，并作為預測認知能力的輔助評估。對照小鼠可以在24h內完成筑巢任務，但精神分裂癥小鼠無法完成筑巢任務（圖2h）。按照小鼠筑巢1-5分評分標準對小鼠筑的巢進行評分，結果表明，FGR小鼠的巢分數顯著低于對照小鼠（圖2i）。因此精神分裂癥模型小鼠表現出筑巢能力受損（圖3D）的行為表型。

（2）前脈沖抑制實驗（Prepulse inhibition test, PPI）
PPI范式能檢測小鼠的感覺運動門控功能，廣泛應用于存在感覺運動門控失調和前脈沖抑制缺失現象的精神類疾病動物模型中，如精神分裂癥、強迫癥以及其他與皮質-紋狀體腦環路紊亂相關的精神疾病等。驚跳反射是一種由意想不到的聲音或觸覺刺激引起的腦干反射。在表型評估中，驚跳反射對不同強度的聽覺或觸覺刺激的反應（及其習慣化）被廣泛用于感覺運動門控和聽力缺陷的檢測中。

評價指標：背景驚嚇被定義為6個空實驗的平均值，在進行下一步計算前，從每個單獨脈沖實驗的驚嚇振幅中減去這個背景值：%PPI=1-前脈沖刺激平均驚嚇幅度/ASR*100%。

正常小鼠在受到一個較大聲音刺激前如果給予一個較小的聲音預刺激，它再次受到這個較大聲音刺激的時候身體的驚跳反射會減小。但是，精神分裂癥小鼠在接受這個實驗的時候，預刺激無法降低聲音刺激引起的驚跳反射。對照小鼠的PPI隨著預刺激強度的增加逐漸升高，但是FGR小鼠的PPI值與對照組相比存在顯著的下降，這意味著精神分裂癥模型小鼠感覺門控功能存在顯著缺陷。

常見的神經行為學一覽
動物行為學實驗是神經科學研究中的重要手段，通過行為學實驗對動物模型的學習記憶、精神情緒、運動協調能力等各方面進行綜合評價，可幫助科研人員探索認知、情緒和運動等復雜的生命現象。

賽業生物自建了多功能的大小鼠神經行為學平臺，擁有充分的動物實驗空間和專業行為學實驗設備，可提供曠場、三箱、強迫游泳、懸尾、高架十字迷宮、水迷宮等項目。研究人員可委托平臺進行行為學實驗，也可選擇在我們的模式動物中心自行開展實驗，并獲得動物模型專家的高質量技術支持。
 

參考文獻：
[1] Chen Yanhui,Li Shangjin,Zhang Tianyi et al. Bdnf-e6Corticosterone antagonist or TrkB agonist attenuates schizophrenia-like behavior in a mouse model combining  deficiency and developmental stress.[J] .iScience, 2022, 25: 104609.

[2] Dong, J., Chen, W., Liu, N. et al. NRG1 knockdown rescues PV interneuron GABAergic maturation deficits and schizophrenia behaviors in fetal growth restriction mice. Cell Death Discov. 8, 476 (2022).