1、研究背景

烷基化反應(yīng)是向有機(jī)物分子中的碳、氮、氧等原子中引入烷基(-R)的反應(yīng)，是有機(jī)合成的重要反應(yīng)之一。有機(jī)化合物通過與烷基化試劑反應(yīng)，如鹵烷(Mukaiyama試劑、碘甲烷等)，酯類(硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、磷酸甲酯等)，不飽和烴類，醛或酮類等，可形成新的碳碳鍵、碳雜鍵，從而延長(zhǎng)了分子骨架，改變了化學(xué)結(jié)構(gòu)，賦予了其新的性能，制造出許多具有特定用途的有機(jī)化學(xué)品，廣泛用于材料科學(xué)，石油化工，藥物化學(xué)和農(nóng)業(yè)化學(xué)中。

1877年，法國(guó)化學(xué)家傅列德爾(Friedel)和美國(guó)化學(xué)家克拉夫茨(Crafts)發(fā)現(xiàn)了C-烷基化，將無(wú)水三氯化鋁加入苯和氯甲烷中，發(fā)生劇烈的反應(yīng)，放出氯化氫氣體，并從反應(yīng)混合物中分離出甲苯。

隨后很多典型的烷基化反應(yīng)相繼而出，如：

• 對(duì)醛或酮進(jìn)行烷基化可形成C-C鍵(格氏反應(yīng))

• 鹵代烴和有機(jī)金屬的偶聯(lián)反應(yīng)形成C-C鍵(伍茲反應(yīng))

• 通過鹵代烴的芳香環(huán)烷基化(傅克烷基化反應(yīng))

• 鹵代烴烷基化(Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng))

• 酮的氨基烷化形成β-氨基酮(曼氏堿)

• 鄰苯二甲酰亞胺與鹵代烴的烷基化反應(yīng)形成伯胺(Gabriel合成)

 

近年來，隨著光催化技術(shù)領(lǐng)域的復(fù)蘇，一些基于可見光介導(dǎo)的自由基前體的微型烷基化報(bào)導(dǎo)蜂擁而出，例如過氧化物類^[1]，醇類^[2]，硼酸類^[3,5],羧酸類^[6-8],氧化還原活性酯類(RAEs)^[9],仲烷類^[10-11]和烷基鹵化物類^[12]。然而，這些反應(yīng)需要使用昂貴的金屬基光催化劑，過量的添加劑(硅烷，氧化劑，表面活性劑等)、惰性氣體環(huán)境和較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，阻礙了其廣泛適用性。基于有機(jī)單電子的激活反應(yīng)，電化學(xué)烷基化的研究成為了自由基中間體合成途徑的研究熱點(diǎn)。在此背景下，羅伯特·德爾團(tuán)隊(duì)近期開發(fā)了一種通用、簡(jiǎn)便且環(huán)保的新型Minisci烷基化反應(yīng)^[13-15](圖1) ，使用簡(jiǎn)單的電子作為試劑，在溫和條件下，通過電流，促進(jìn)烷基化反應(yīng)的發(fā)生^[16]。

 

圖1 (A)電化學(xué)Minisci型烷基化 (B)電化學(xué)Minisci型N-雜芳烴烷基化

 

2.1 電化學(xué)Minisci型反應(yīng)模型優(yōu)化

羅伯特·德爾團(tuán)隊(duì)以4-甲基喹啉(1a)作為模型底物，以環(huán)己基碘化物(2a)作為自由基前體(圖2)，以磷酸(PA)、NH4PF6為電解液，10mA恒流反應(yīng)120分鐘，可生成喹啉衍生物3a，產(chǎn)率達(dá)到92%。 另外，他們對(duì)各種參數(shù)如添加劑、促進(jìn)劑、溶劑、電解液、電極材料及電化學(xué)進(jìn)行了優(yōu)化和研究，并證實(shí)了它是一種綜合實(shí)用的電化學(xué)Minisci型烷基化反應(yīng)，如圖2(1-14)所示。

 

 

圖2 4-甲基喹啉(1a)a電化學(xué)Minisci型烷基化反應(yīng)的優(yōu)化 

 

a反應(yīng)條件:1a(0.1mmol)和2a(0.5mmol)恒定電流(10mA)和7.4F mol^-1，電解質(zhì)(0.5mmol)，THF:H2O(2:1,3 mL)，室溫。b用1HNMR測(cè)定轉(zhuǎn)化率。c分離出的產(chǎn)量。d反應(yīng)在2.4Fmol^-1。

 

2.2 電化學(xué)Minisci烷基化的基底范圍

通過優(yōu)化反應(yīng)條件，羅伯特·德爾團(tuán)隊(duì)用RVC陽(yáng)極和泡沫鎳陰極測(cè)試了多種烷基碘化物的烷基化反應(yīng)(圖3)。以4-甲基喹啉體系作為通用型模型底物，研究結(jié)果表明仲烷基自由基前體能有效地與模型底物進(jìn)行烷基化反應(yīng)，產(chǎn)率良好(3a-3f)。含雜原子的仲烷基碘化物具有很好的可容忍性(3c,3d和3f)。叔烷基自由基與之反應(yīng)也得到了理想的烷基喹啉，收率良好(3g)。此外，伯烷基自由基能在電化學(xué)條件下與之反應(yīng)，生成2-取代喹啉，產(chǎn)率良好(3h和3i)。 

 

圖3 電化學(xué)Minisci烷基化的基底范圍

 

2.3 電化學(xué)吖啶烷基化的底物范圍 

為增加該方法的適用性，羅伯特·德爾團(tuán)隊(duì)利用電化學(xué)方法研究了吖啶作為其選擇性的潛在底物與鹵化物進(jìn)行烷基化反應(yīng)(圖4)。研究結(jié)果表明吖啶是一個(gè)合適的烷基化受體。 叔丁基自由基取代吖啶的C-9位上H，生產(chǎn)相應(yīng)的二氫吖啶衍生物，收率良好(圖4,4a)。同時(shí)，吖啶C-9位上的烯丙基化和芐基化也得到了相應(yīng)的驗(yàn)證，產(chǎn)率良好(圖4,4b,4c,4d,4e,4f,4h,4g,5)。

圖4 電化學(xué)吖啶烷基化的底物范圍  

3、總結(jié)

羅伯特·德爾團(tuán)隊(duì)首次使用廣泛易得的鹵代烴作為自由基前體，在簡(jiǎn)單直接的電化學(xué)條件下對(duì)N-雜芳烴進(jìn)行通用、簡(jiǎn)便且環(huán)保的Minisci型烷基化。伯、仲和叔烷基自由基可以有效地與多種N-雜芳烴偶聯(lián)。同時(shí)，它具有非常高的官能團(tuán)耐受性，包括各種基于雜環(huán)的天然產(chǎn)物，突出了它的穩(wěn)健性。這種高效的烷基化方法可以應(yīng)用于很多具有生物價(jià)值的中間體合成中，作為一種新穎的綠色合成技術(shù)和方法,未來幾年，將得到越來越多的科研人員關(guān)注。

參考文獻(xiàn)

1、D.A. DiRocco, K. Dykstra, S. Krska, P. Vachal, D. V. Conway and M.Tudge, Angew.Chem., Int. Ed.,2014, 53,4802–4806.

2、J.Jin and D. W. C. MacMillan, Nature,2015, 525,87–90.

3、G.-X.Li, C. A. Morales-Rivera, Y. Wang, F. Gao, G. He, P. Liu and G. Chen,Chem.Sci.,2016, 7,6407–6412.

4、J.Dong, F. Yue, H. Song, Y. Liu and Q. Wang, Chem.Commun.,2020, 56,12652–12655.

5、R.A. Garza- Sanchez, A. Tlahuext-Aca, G. Tavakoli and F. Glorius, ACSCatal.,2017, 7,4057–4061.

6、J.Wang, G.-X. Li, G. He and G. Chen, AsianJ. Org. Chem.,2018,7,1307–1310.

7、W.-F.Tian, C.-H. Hu, K.-H. He, X.-Y. He and Y. Li, Org.Lett.,2019,21,6930–6935.

8、N.Papaioannou, M. J. Fray, A. Rennhack, T. J. Sanderson and J. E.Stokes, J.Org. Chem.,2020, 85,12067–12079.

9、S.Jin, X. Geng, Y. Li and K. Zheng, Eur.J. Org. Chem.,2021,969–972.

10、L.Capaldo, L. L. Quadri, D. Merli and D. Ravelli, Chem.Commun.,2021, 57,4424–4427.

11、Z.Deng, G.-X. Li, G. He and G. Chen, J.Org. Chem.,2019, 84,15777–15787.

12、S.Jung, S. Shin, S. Park and S. Hong, J.Am. Chem. Soc.,2020,142,11370–11375.

13、Y.Liu, L. Xue, B. Shi, F. Bu, D. Wang, L. Lu, R. Shi and A. Lei,Chem.Commun.,2019, 55,14922–14925.

14、K.Niu, L. Song, Y. Hao, Y. Liu and Q. Wang, Chem.Commun.,2020,56,11673–11676.

15、Y.Gao, Z. Wu, L. Yu, Y. Wang and Y. Pan, Angew.Chem., Int.Ed.,2020, 59,10859–10863.

16、T.H. Meyer, I. Choi, C. Tian and L. Ackermann, Chem,2020,6,1–13.

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