發表期刊：Advanced Science，IF=16.806

合作單位：西湖大學

合作項目：Q300全定量代謝組

01. 研究介紹

抗生素耐藥性是全球治療致命細菌感染失敗的原因之一，腸道是共生菌和致病菌共存的儲存庫，由于腸道微生物經常直接或間接地暴露于藥物或來自食物鏈的抗生素壓力之中，腸道成為多種抗生素抗性基因（ARG）聚集的熱點部位。目前相關隊列研究主要集中在腸道菌群多樣性或特定菌株與疾病/健康的關系，而對腸道中抗生素抗性基因與疾病發生風險的關系研究較少。本研究基于大規模的人群隊列，利用宏基因組學與代謝組學技術，探索人類腸道抗生素抗性基因圖譜及其時間動態變化與功能變化，為了解腸道抗性基因對人體健康的影響提供根本性的認知，也將填補領域內的研究空白。

02. 研究思路

▲ 圖1. 探索腸道抗生素抗性組與2型糖尿病關系的研究框架

03. 研究結果

1. 納入1200多名中國中老年受試者，對糞便樣本進行宏基因組學分析，如圖1所示。結果發現腸道中19個ARG主型以及805個亞型，其中17個主型和233個亞型用于后續分析。研究團隊發現核心ARG亞型與糖尿病進展（健康對照、糖尿病前期、2型糖尿病T2D）存在緊密相關。

2. 基于LASSO模型分析，鑒定出25個ARGs及27個菌種與T2D相關，其中Vancomycin_vanX（萬古霉素抗性基因）、Multidrug_emrE（多重抗性基因）、MLS_ermX（大環內酯、林可霉素類和鏈陽霉素類抗性基因）和 Quinolone_norB（氟喹諾酮類抗性基因）與T2D具有顯著的正相關關系。隨后基于全基因組關聯化分析和孟德爾隨機化分析發現，腸道ARG豐富度、Multidrug_emrE以及MLS_ermX與T2D具有正相關關系。

3. 基于與糖尿病顯著關聯的ARGs，研究團隊構建了一個新的與T2D呈正相關的糖尿病-ARG評分（DAS），縱向模型則驗證了DAS與糖穩態指標表型具有正向關系，并以胰島素抵抗改變為主要特征，此外，腸道ARG α-多樣性與心臟代謝風險具有正相關關系。

▲圖2. 人類腸道抗生素抗性基因與腸道細菌的共現網絡關系圖

4. 進一步分析腸道ARG與糞便代謝物關系，發現DAS和Vancomycin_vanX與異亮氨酸、亮氨酸具有顯著正相關關聯，DAS和Multidrug_emrE與10-反式十七碳烯酸以及8,11,14-二十碳三烯酸呈正相關，而與丁酸呈負相關。

▲ 圖3. 腸道抗生素耐藥性特征與糞便代謝物（n = 1012）之間的關聯分析

小結

本研究基于大型人群隊列首次全面地分析了腸道抗生素抗性組與2型糖尿病的關系，并評估了相關抗性基因與糖尿病的因果關聯。新的發現也為抗生素使用和糖尿病進展之間的聯系提供了機制上的見解，同時為2型糖尿病的防治提供了嶄新的視角。

參考文獻

Human Gut Antibiotic Resistome and Progression of Diabetes. Advanced Science. 2022.

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