文章標題：Alterations in the Gut Virome in Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus

發表期刊：Gastroenterology

發表時間：2021年6月

影響因子：22.68

研究背景
肥胖和2型糖尿病(T2DM)患病率的不斷升高一直是全球公共衛生的挑戰，據估計，2016年全球有6.5億肥胖患者。肥胖能引起2型糖尿病和心腦血管疾病等疾病的發生，雖然前期的研究已經報道肥胖和T2DM的發生和腸道細菌組成的變化有關，但是腸道中病毒的變化對T2DM的影響還不清楚。香港中文大學的Siew C Ng教授團隊發表文章分析了肥胖個體中患T2DM和不患T2DM患者腸道病毒改變特征。具體的研究內容我們一起來看一下吧。

本研究從香港和昆明招募了229名成年受試者（肥胖128人，瘦且健康對照組101人），整理樣本的地區、性別、年齡、T2DM等相關信息，收集糞便樣本并基于鳥槍法宏基因組測序技術進行宏基因及宏病毒組的檢測分析。

研究結果
1.肥胖患者的腸道病毒多樣性有明顯的變化
從肥胖和瘦且健康對照組的病毒的α多樣性指數來看，肥胖組的腸道病毒群豐度(Chao1)低于瘦且健康對照組(p = .0076，圖1A)。然而，肥胖組和瘦且健康對照組之間的病毒多樣性(Shannon)變化不顯著(p = .049，圖1B)。

為此，進一步比較了地理因素對腸道菌群的影響。研究發現，HK隊列肥胖者的α多樣性(Chao1和Shannon)低于瘦且健康對照組。相比之下，在KM隊列中，肥胖者和瘦且健康對照組之間的腸道病毒多樣性沒有顯著差異。PCoA分析顯示，與瘦對照組相比，HK隊列肥胖受試者腸道病毒譜的變化更顯著。結果也進一步表明，肥胖在病毒變化過程中有重要作用，同時病毒的變化也受地域因素的影響；此外，對年齡和性別因素的考察發現，兩者對病毒影響較小。在病毒序列中，有尾病毒目Caudovirales在肥胖受試者和瘦健康對照組的腸道病毒中占主導地位(圖1C)。校正T2DM和隊列因素后，發現有11種病毒在肥胖組中富集，其中Escherichia phage，Geobacillus phage和Lactobacillus phage的相對豐度最大。
 

圖1.肥胖患者腸道病毒多樣性結果

2.糖尿病可導致肥胖病人腸道病毒改變
通過比較Ob-non-T2組（肥胖非糖尿病）、ObT2組（肥胖糖尿病組）和瘦健康對照組的α多樣性，發現Ob-non-T2組和瘦健康對照組的Chao1指數和Shannon多樣性指數沒有顯著變化(圖2B)；ObT2的Chao1指數顯著降低(圖2A)。同時，ObT2中的病毒豐富度和多樣性在HK隊列中降低，但在KM隊列中變化不明顯，表明地理因素可能與腸道病毒變化有關。此外，從PCoA分結果可看出，ObT2與 Ob-non-T2組和瘦健康對照組明顯分開，也進一步表明ObT2的腸道病毒組成發生了變化(圖2C)。進一步對藥物的研究發現，降血糖和血脂藥物對腸道病毒的影響較少。最后也發現了17種與ObT2相關的病毒（圖2D），如在ObT2中增加的Micromonas pusilla virus 和Cellulophaga phage等，以及減少的Bacteroides phage 和Hokovirus 等；另外，也發現了28種與糖尿病相關的病毒；由圖2E可看出，肥胖和ObT2沒有共有的差異病毒，且與ObT2相關的差異病毒都來自T2DM。
 

圖2.Ⅱ型糖尿病對肥胖患者腸道病毒影響結果

3.肥胖和T2DM患者腸道菌群的改變
對肥胖和瘦組間的研究發現，兩者間的α多樣性未發生顯著變化，但屬水平的Prevotella、Leptothrix和Tetragenococcus halophilus等菌在肥胖人群中升高，Parascardovia denticolens 菌降低。

為了驗證T2DM對腸道菌群的影響，作者進一步比較了Ob-non-T2組、ObT2和瘦健康對照組的腸道菌。從PCoA結果可看出，三組間腸道菌群有明顯差別(圖3C)。雖然ObT2組的Shannon指數高于Ob-non-T2組(圖3B)，但并未發現ObT2受試者和瘦健康對照組之間的α多樣性指數有顯著變化(圖3A和圖3B)。ObT2組的菌在門、目、科和屬水平上顯著變化，其中屬水平上有20個菌與ObT2顯著相關且相對含量>0.1%，（Escherichia coli和Parabacteroides distasonis等4個種升高，Faecalibacterium prausnitzii和Anaerostipes hadrus等16種菌降低，圖4D）。
 

圖3. Ⅱ型糖尿病對肥胖患者腸道細菌影響結果

4.肥胖和T2DM患者中病毒-細菌相關性降低
對細菌和病毒間進一步的相關性分析發現，肥胖組病毒和細菌的相關性相對于正常組降低(圖4A,4B)，正顯著相關的細菌-病毒中，瘦健康對照組中占有86.8%，而肥胖組中只有31.3%。由此可看出，肥胖不僅導致有相關性的細菌-病毒數量減少，正相關和負相關的比例也相應減少。而相關性數量的減少主要由Myoviridae, Siphoviridae和unclassified family與Firmicutes間相關性引起(圖4A,4B)，特別是Streptococcus phage與宿主Streptococcus pneumoniae在瘦健康對照組間有強正相關性，但在肥胖組中顯著降低。此外，還發現宿主為與代謝疾病相關假單胞菌的噬菌體與有益菌在瘦對照組中顯著正相關。

與T2DM相關的細菌-病毒相關性分析結果顯示，Ob-non-T2和ObT2組中顯著負相關的數量相對于瘦健康對照組均增多，但ObT2組負相關的數目減少。噬菌體-細菌在不同組間分析的結果表明，噬菌體-病毒總相關性數量在ObT2組中減少，Ob-non-T2和ObT2組中負相關性數目增加。
 

圖4.腸道細菌和病毒相關性分析結果
 

總結
本研究首次揭示了肥胖人群腸道病毒的變化，也發現2型糖尿病可加重肥胖相關的病毒特征；此外，對HK和KM人群的研究也進一步表明地域因素對腸道病毒的影響，但腸道病毒在肥胖與T2DM的發病機制還有待進一步研究。

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