作者團隊發現，缺乏 CD4⁺ T  細胞能保護小鼠免受應激誘導的焦慮樣行為，物理應激誘導的白三烯 B4 (LTB4) 觸發 CD4⁺ T 細胞中的嚴重線粒體裂變，進而導致各種行為異常，包括焦慮，抑郁和社交障礙。代謝組和單細胞轉錄組學顯示，CD4⁺ T 細胞衍生的黃嘌呤通過腺苷受體 A1 作用于左側杏仁核的少突膠質細胞。線粒體裂變通過 CD4⁺ T 細胞中干擾素調節因子 1 (IRF-1) 的積累促進嘌呤從頭合成。

一只很焦慮的小鼠

圖1. CD4⁺T 細胞在應激誘導的焦慮樣行為中起重要作用

應激誘導外周 CD4⁺T 細胞線粒體裂變

RNA 轉錄組測序發現，ES 誘導的 CD4⁺ T 細胞中的大量特異性差異表達基因 (DEG) 編碼線粒體蛋白。另外，用 ES 和 RS 處理的幼稚 CD4⁺ T 細胞均表現出糖酵解和氧化磷酸化 (OXPHOS) 水平顯著降低的現象。經 ES 處理的幼稚 CD4⁺ T 細胞主要表現為點狀線粒體，介導線粒體融合的外膜蛋白 (包括 MFN2 和 MIGA2) 顯著減少。總之，在壓力下的 CD4⁺ T 細胞表現出異常的線粒體形態和代謝功能障礙。此外，應激誘導的 LTB4 觸發小鼠外周 CD4⁺ T 細胞的線粒體裂變和焦慮發作，但潛在機制仍有待進一步研究。

圖 2. 應激導致 CD4⁺ T 細胞代謝紊亂和線粒體裂變

在 Mitoguardin2  KO (Miga2 ^-/-) 小鼠中，幼稚 CD4⁺ T 細胞中觀察到了高度破碎的線粒體，分散在 Miga2 ^-/- 小鼠幼稚 CD4⁺ T 細胞的細胞質中，且行為學實驗表明這些小鼠患有嚴重的抑郁癥，而去除 CD4⁺ T 細胞使連續線粒體分裂引起的焦慮癥狀治愈。通過將 Miga2 缺失的幼稚 CD4⁺ T  細胞過繼轉移到受體 Rag1^-/- 小鼠進一步證實了這些細胞在焦慮中的重要作用。Miga2 T 細胞條件性敲除 (Miga2 ^TKO ) 小鼠以及 Mfn1 和 Mfn2 T 細胞條件性雙 KO (Mfn1/2 ^TKO ) 小鼠實驗表明，是線粒體形態破壞促進了焦慮行為，而不是 CD4⁺ T 細胞中某些特定功能的線粒體蛋白。

圖 3. CD4⁺ T  細胞中的線粒體持續分裂誘導焦慮樣行為 

T 細胞連續線粒體裂變致嘌呤代謝紊亂

圖 4. CD4⁺T 細胞中的線粒體裂變導致血清嘌呤的系統性增加

黃嘌呤作用于左側杏仁核少突膠質細胞

通過對 Miga2^TKO  小鼠的組織學分析顯示，Miga2^TKO  小鼠的左杏仁核明顯更大，并且顯示出更高數量的非神經元細胞。單細胞 RNA 測序發現，腺嘌呤和黃嘌呤通過四種受體亞型 (A1, A2A, A2B, A3) 啟動生理功能。由于神經元上腺苷受體的缺陷，作者團隊分析了 WT，Miga2 ^-/-  和經 anti-CD4 (αCD4) 處理的 Miga2 ^-/- 小鼠的杏仁核中每個非神經元細胞的轉錄組，結果表明黃嘌呤直接觸發少突膠質細胞的增殖。特異性地敲降左杏仁核少突膠質細胞的 A1受體，Miga2 ^-/-  小鼠焦慮樣癥狀消失。總之，由 Miga2 ^-/-  T 細胞引起的過量黃嘌呤通過左杏仁核中的 A1 受體作用于少突膠質細胞，并促進焦慮樣行為。

圖 5. CD4⁺ T 細胞衍生的黃嘌呤通過 Ador A1 作用于杏仁核的少突膠質細胞

圖 6. CD4T 細胞中線粒體裂變促進嘌呤從頭合成途徑

線粒體裂變通過促進 IRF-1 積累，導致黃嘌呤過量

圖 7. 積累的 IRF-1 控制 CD4⁺ T 細胞中的嘌呤合成和焦慮樣行為

原文：Fan KQ, et al. Cell. 2019 Oct 31;179(4):864-879.e19. 

小 M 的思考：

本文表明外周 CD4⁺ T 細胞是壓力誘導的情緒障礙的關鍵介質。相信這項發現對各種精神性疾病和代謝性疾病藥物的研發具有深遠的意義。
 

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