免疫穩(wěn)態(tài)通過(guò)髓系和淋巴系反應(yīng)的充分平衡來(lái)維持。包括癌癥在內(nèi)的慢性炎癥狀態(tài)中，這種平衡被破壞，原因是髓系細(xì)胞的快速擴(kuò)增，無(wú)法成熟為功能性炎癥細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞），從而導(dǎo)致抗腫瘤淋巴樣反應(yīng)的下降。

 

癌癥相關(guān)炎癥伴隨造血生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，招募和激活髓系前體細(xì)胞，導(dǎo)致持續(xù)的慢性炎癥。病理性的慢性炎癥會(huì)改變髓系細(xì)胞的代謝，再加上腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以及缺氧誘導(dǎo)的代謝重編程，可以加劇這種代謝變化。

 

病理性髓系細(xì)胞生成

（pathologic myelopoiesis）

髓細(xì)胞生成增強(qiáng)被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)炎癥性疾病，包括癌癥的主要因素，其特征是髓系祖細(xì)胞分化異常，具有抑制功能的功能障礙的髓系細(xì)胞積累，包括髓系抑制細(xì)胞(MDSCs)、耐受性樹(shù)突細(xì)胞(tolerogenic dendritic cells，tDCs)和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)。

造血干細(xì)胞(HSCs)在癌癥慢性炎癥刺激下持續(xù)激活，或在急性感染或者敗血癥情況下過(guò)度激活，以犧牲淋巴細(xì)胞生成為代價(jià)，導(dǎo)致不成熟和功能失調(diào)的髓系細(xì)胞擴(kuò)張，包圍和耗盡抗腫瘤免疫，從而導(dǎo)致局部和系統(tǒng)性宿主免疫抑制。這種病理性的髓系細(xì)胞生成導(dǎo)致促疾病表型。

這是一個(gè)悖論，髓系細(xì)胞生成是機(jī)體抗腫瘤，抗感染的有生力量，但是異常的病理性的髓系細(xì)胞生成，卻是促進(jìn)疾病，促進(jìn)腫瘤的。

 

 

 

代謝-腫瘤相關(guān)炎癥-髓系細(xì)胞-免疫治療

 

 

肥胖和脂肪組織巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放各種炎癥性細(xì)胞因子和脂肪因子，激活轉(zhuǎn)錄因子（PARs、RORC1/RORγ和C/EBPβ），激活影響HSC的增殖和分化，來(lái)促進(jìn)髓系細(xì)胞的擴(kuò)張。

 

腫瘤細(xì)胞可以促進(jìn)髓系細(xì)胞的擴(kuò)張，主要是通過(guò)釋放一系列的因子（CSFs, IL-1, IL-17, 和PGE2），上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子（p50NF-κB、STAT3和PU-1）。

 

癌細(xì)胞產(chǎn)生腺苷、VEGF和IL-10可誘導(dǎo)iDc的腫瘤促進(jìn)表型(IL-10高/IL-12低)。然后將新出現(xiàn)的髓系細(xì)胞招募到腫瘤部位，獲得抑制劑表型（TAM、TAN、MDSC和iDC），并建立免疫抑制的腫瘤微環(huán)境(TME)。

 

腫瘤微環(huán)境中，癌細(xì)胞通過(guò)氨基酸的耗盡來(lái)積極阻礙T淋巴細(xì)胞的激活，浸潤(rùn)的髓系抑制細(xì)胞和癌細(xì)胞表達(dá)免疫抑制酶(IDO、INOS和Arg1)來(lái)協(xié)調(diào)參與此活性。特別是IDO活性，導(dǎo)致產(chǎn)生免疫抑制分解代謝物犬尿氨酸(kynurenine，Kyn)，它能夠誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞的擴(kuò)張。

 

髓系抑制細(xì)胞進(jìn)一步表達(dá)免疫檢查點(diǎn)配體（如PD-L1），有助于抑制抗腫瘤免疫。肥胖的代謝也促使巨噬細(xì)胞從“M2樣”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;M1樣”，導(dǎo)致炎癥驅(qū)動(dòng)的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。

 

值得注意的是，肥胖和某些化療藥物（如irinotecan,etoposide,和platinum）都能誘導(dǎo)IR，干擾能量平衡，影響T細(xì)胞的激活。然而，化療也可以通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)（如蒽環(huán)類(lèi)、DNA破壞藥物）和清除MDSC（如docetaxel, gemcitabine, 和 5-fluorouracil）來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

 

同時(shí)，對(duì)脂肪酸氧化的抑制顯著降低脂肪酸的吸收，抑制MDSC的免疫抑制功能。總體來(lái)講，宿主的代謝狀態(tài)、腫瘤代謝、癌癥炎癥和骨髓生成輸出質(zhì)量的交叉，強(qiáng)烈影響了對(duì)治療的反應(yīng)。

 

喵評(píng)：髓系細(xì)胞本身是“好細(xì)胞”，只是癌癥驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生的髓系細(xì)胞，沒(méi)發(fā)育好，先天不足，癌細(xì)胞又通過(guò)自身代謝，讓這些髓系細(xì)胞生存在富含腺苷，IDO的惡劣環(huán)境中，最后，這群髓系細(xì)胞就從了癌細(xì)胞，成為功能異常的“壞細(xì)胞”。近朱者赤，近墨者黑。

 

主要參考文獻(xiàn)

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3. L Strauss et al.Implications of metabolism-driven myeloid dysfunctions in cancer therapy，Cellular & Molecular Immunology 2021