近期，武漢大學生科院和華東理工大學藥學院合作研究發現，二氫乳酸脫氫酶（DHODH）的新型有效抑制劑針對RNA病毒具有廣譜抗病毒感染的特點。

目前開發廣譜抗病毒藥物（BSA）主要有兩種策略，一是利用核苷或核苷酸類似物，二是靶向宿主的抗病毒制劑（HTA）。核苷或核苷類似物通常會引起耐藥性和毒性，但由于病毒具有特異性，現有的直接作用于病毒的抗病毒（DAA）藥物，不能立即應用于新病毒感染患者。在新病毒爆發的時候重新開發新的DAA藥物需要很長的時間，一方面要阻斷病毒復制，另一方面要克服潛在的病毒誘變，因此，HTA藥物就具有對抗廣譜病毒更多的優勢。

2017年Nam Nam Cheung等人研究發現，嘧啶合成抑制劑對常見呼吸道RNA病毒具有廣譜抑制作用，并參與宿主抗病毒反應。而多項關于HTA藥物研究的實驗表明，靶向宿主嘧啶合成途徑的化合物能夠抑制病毒的感染，這也說明有些病毒在復制時需要依賴于宿主嘧啶的合成。而沒有特定靶標的嘧啶合成抑制劑在動物實驗中，對感染致命A型流感病毒小鼠的保護能力有限，因此，開發更有效的特定靶標的抑制劑非常有必要。

研究者提到了兩種有效的DHODH抑制劑，S3121和S416，他們具有良好的藥代動力學特征，均可針對多種RNA病毒起作用，包括A型流感病毒（H1N1，H3N2，H9N2）、寨卡病毒、埃博拉病毒，同樣也適用于SARS-CoV-2。該研究通過體內驗證高抗病毒效力和DHODH敲除細胞中低病毒復制來確定DHODH可以作為抗病毒藥物靶標。而DAA和HTA藥物組合或許是抗病毒治療的一個更有前途的方向。對于這個發現，研究者是怎樣的思路呢？我們對文章進行了分析，首先，研究者將280，000種針對DHODH26輔酶Q結合位點的化合物進行了分子對接虛擬篩選，如下圖所示。

圖1：新型DHODH抑制劑的篩選（Rui Xiong et al. 2020）

通過結構優化，最終獲得了兩種高效的DHODH抑制劑 S312和S416，鑒定其有效性和低毒性，研究表明這兩種抑制劑在體內和體外都有良好的效果，能夠有效保護小鼠免受致命流感的攻擊。接下來作者就將DHODH抑制劑對寨卡病毒、埃博拉病毒和SARS-CoV-2病毒的廣譜抗病毒活性進行了逐一鑒定，發現DHODH抑制劑能夠有效抑制這些病毒的活性。為了闡明DHODH在病毒復制過程中的作用，該研究利用Crispr/cas9技術獲得了DHODH敲除細胞系，結果發現，DHODH敲除的細胞系中病毒的增殖與對照組相比明顯受到了限制，同時，用抑制劑S312添加到對照組細胞中，病毒的增殖急劇降低，這些結果證明了病毒生長需要DHODH的參與。值得注意的是，研究最后提出，S312在治療后期，可限制細胞因子風暴的產生，這對于病毒感染中后期的治療是非常重要的。

在病毒感染的細胞中，快速的病毒復制需要大量的細胞內核苷酸，顯然，核苷酸的從頭合成途徑對于病毒的復制至關重要。與DNA病毒相比，RNA病毒在其基因組中需要獨特的UMP，但不需要TMP。UMP是DHODH產生的特定核苷，這意味著RNA病毒可能對DHODH活性更敏感。

DHODH是嘧啶從頭合成途徑中重要的限速酶，能催化二氫乳清酸脂（DHO）轉化為乳清酸脂，為RNA/DNA的合成提供核苷酸。在哺乳動物細胞中，DHODH位于線粒體中，通過輔酶Q連接到呼吸鏈，參與氧化磷酸化過程。也有研究表明，抑制DHODH在體外會干擾癌細胞的增殖。

2019年Sunrui Chen等研究者研究了DHODH抑制劑對輪狀病毒的抗病毒作用，與SARS-CoV-2一樣，輪狀病毒也屬于RNA病毒。研究者發現，DHODH的抑制劑BQR和LFM可有效抑制猴輪狀病毒SA11和患者來源的輪狀病毒株2011K的復制，這種抑制現象是因為細胞嘧啶合成被阻斷導致嘧啶核苷庫耗盡而產生的。大量研究表明，針對DHODH的抑制劑可以顯著抑制埃博拉病毒EBOV、寨卡病毒ZIKV、水泡性口炎病毒VSV以及登革熱病毒等。因此，將DHODH作為抗病毒藥物靶點的研究對于治療COVID19來說意義重大。除了現在出現的SARS-CoV-2，還有很多RNA病毒，以后可能會出現更多，但是，我們要戰勝它，就必須先去了解它，知道它的本質，它的作用方式，它的入侵策略，這對于人類的生存和發展來說，終將是有益而無害的。

不管是疫苗開發，還是新藥的研制，用到臨床上都必須要經過一個安全性的判定，這需要經過一個漫長的過程。臨床前的體內實驗是驗證藥效的一個非常重要的途徑，而什么樣的模式動物才能有效應用于新出現的SARS-CoV-2甚至是以后不知名的新病毒的研究呢？這些動物模型又怎樣去評估新開發的藥物以及疫苗在臨床上的效應呢？這些都是我們要去思考的問題。

新型冠狀病毒的突然到來，讓我們猝不及防，雖然人類已經有了很前端的科研和技術支持，但面對全新的病毒，我們依然有一個適應過程，跟時間較量，跟病毒較量，為了加快研發，全世界的醫藥行業以及病毒實驗室都在進行緊張的探索和研究。希望我們能在人類的發展史上交一份合格的答卷。

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