前言

在抗腫瘤藥物研發時，為了對比受試藥的療效，必須設置陽性對照組，即通常是給予疾病模型動物已知應該有效的藥物或者其他有效因素的處理；如已知阿霉素對乳腺癌腫瘤生長有抑制作用，因此我們可以選用阿霉素作為陽性對照，來判斷此受試藥物的治療效果。那么對于這種已經廣泛用于臨床的藥物，在動物實驗中給藥劑量如何確定，本期就一起看看！

一般來說的思路是這樣的：

1. 對于某些常見的陽性藥物，我們可以在很多文章中查到它的給藥劑量作為參考；

2. 但是對于一些查不到參考文獻或者參考文獻中的用量不一時，可以根據已查到的藥品的臨床用量或者其他種屬動物的劑量，進行劑量換算。

下面以常見抗腫瘤藥物環磷酰胺和卡鉑為例，教大家1min掌握劑量換算新技能。

一、首先看看如何查找已上市的藥物在臨床上用量？以下幾種方法供大家參考

1. 藥品說明書（最直接最準確的方式）

研究者可以通過百度、谷歌等搜索引擎進行檢索，也可以通過購買該藥品或者求助臨床醫生獲知相關信息。
 

2. 《臨床實用藥物手冊（第三版》[1]

陸鳳翔老師或者劉華鋼老師主編的《臨床實用藥物手冊（第三版）》是一本很好的參考書，書中根據藥物的臨床用途進行了系統的分類，關于藥物的用法用量都進行了詳細的描述。

3. Clinical Trials等臨床試驗數據庫

為了增加臨床試驗信息的透明度、減少偏倚，保障臨床試驗質量、增加試驗過程的規范性和試驗結果的可信度，臨床試驗實施前需要在公共數據庫公開試驗設計信息，并跟蹤和報告試驗結果。因此，研究者可以通過臨床試驗數據庫獲得藥品的相關用量信息。目前，國際上重要的臨床試驗注冊機構有ClinicalTrials.gov、英國國立研究注冊庫(NRR)、世界衛生組織臨床試驗注冊平臺(ICTRP) 等[2]。

4. 國家食品藥品監督管理局

研究者可以在國家食品藥品監督管理局的官網上進行檢索，查找藥品進行臨床試驗時的《研究者手冊》進行參考（僅有部分藥品可以查到）。

舉例：如下是我們根據第二種方法查到的環磷酰胺和卡鉑的藥品相關信息：

1. 環磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）：

【作用與用途】環磷酰胺是廣泛應用的抗癌藥物之一，治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、乳腺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、尤文瘤、軟組織肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴細胞白血病等都有明顯療效。目前環磷酰胺多與其他抗癌藥級成聯合化療用于臨床治療。

【用法】靜注：400-2000 mg/次，緩慢注射，每3周1次，總量4-6克為一療程；口服：用于靜注有困難者，一般50 mg，每日2-3次或每日3mg/kg，總量10-15 g。

【制劑】粉針劑：200 mg；片劑：50 mg。

2. 卡鉑（Carboplatin,CBP）：

【作用與用途】本品為廣譜抗腫瘤藥，與其他抗腫瘤藥無交叉耐藥性，與順鉑有交叉耐藥性。主要用于小細胞肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、頭頸部鱗癌等；可用于非小細胞肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、胸膜間皮瘤、黑色素瘤及子宮內膜癌等；也可用于消化系統腫瘤、肝癌等及放射增效治療。

【用法】靜注：成人每日1次，每次100 mg加于5%葡萄糖注射液500 ml內滴注，連用5天；或500mg/次，3-4周后重復。腹腔內注射：300-400mg，每3-4周1次。

【制劑】粉針劑：100 mg。

二、劑量換算方法的實踐

已知上述2種藥物的臨床劑量，該如何換算呢？首先我們了解一下劑量換算的方法，目前常用的有：等效劑量系數折算法換算和體表面積法換算。

1. 折算系數法

目前，大多數研究者是參考徐叔云老師主編的《藥理試驗方法學》中人和動物體表面積比值計量表進行計算 [3]，如下表所示：

表1：不同物種間按體表面積折算的等效劑量比值

需要說明的是：

a.此表所得到的比值是根據體表面積計算得出；

b.所有的比值都是在動物的體重固定的前提下計算出來的，如果質量有所改變時，對比值將會造成一定的偏差，如小鼠為20g，大鼠200g為標準體重；

c.表中數據的值=橫排動物的重量*給藥劑量/豎列動物的重量*給藥劑量。

例如：

環磷酰胺：臨床口服劑量為3 mg/kg/天，換算成小鼠的劑量為：

卡鉑：臨床劑量為100 mg/次/天，人的體重按70 kg計，約1.4 mg/kg，則換算成狗的劑量為：

 

根據上述的表格我們可以換算為更簡單的一個表，如下：

表2：不同實驗動物與人的等效劑量比值（mg/kg）

也就是說，假設人的臨床劑量時Y mg/kg，大鼠的等效劑量為：

相當于人的6.3倍，而狗的等效劑量相當于人的1.87倍。依次可以推算出其他動物和人的等效劑量之間的關系。

如：環磷酰胺的臨床劑量為3 mg/kg/天，換算成小鼠：3mg/kg×8.75=26.25mg/kg；注意人的臨床劑量有時會以mg/次為單位，需要先折算為mg/kg，如而靜脈劑量為400– 2000 mg/次，體重按70 kg計，小鼠的劑量為：

2. 體表面積法

根據能量代謝原理，人和動物的向外界釋放的能量與體表面基本成正比的關系。按體表面積計算劑量的概念逐漸為藥理學家接受，被認為尤其適用于不同動物之間劑量的換算。很多研究指出：基礎代謝率、熱卡、肝腎功能、血藥濃度、血藥濃度-時間曲線的曲線下面積、血液循環等都與體表面積基本成正比，因此按照動物體表面積計算藥物劑量比體重更為合理。如大多數抗腫瘤藥物的給藥劑量都是按照體表面積，如大家需要更多了解我們后期再討論。

兩種計算方法比較：其實誤差很小，均可使用

1. 從結果的準確程度來說：應用體表面積法計算更加準確；

2. 從計算結果的方便程度來說：應用折算系數法更加方便；如果大家選用的動物體重與上表規定的體重差別不是很大時，完全可以按照折算系數法進行換算。例如：我們大多數情況下，大鼠在實驗期間的體重在180 – 250 g（小鼠的體重一般為18 – 25 g）。這樣，我們按折算系數計算，其相對誤差不會超過10%，基本上能接受。如果比較均勻，大鼠的體重在180 – 220 g之間（小鼠的體重在18 – 22 g之間），則相對誤差在5%以內。這也是完全可以接受的。

注：其實折算系數看似是與體重有關，其也是按照體表面積計算而來，只是它應用了一個規定的質量值。當動物的質量發生變化時，用折算系數法得到的值與體表面積法就有一定的誤差，但誤差都在可允許范圍內！

三、劑量換算方法具有一定的參考性，但不可照搬

如我們前面說到的環磷酰胺臨床靜脈劑量為400 – 2000 mg/次，體重按照70 kg計，換算成小鼠的給藥劑量為50 – 250 mg/kg/次。文獻中我們查到該藥在小鼠體內的劑量為100 mg/kg [4]，與計算得到的劑量相符。卡鉑同樣如此，臨床上腹腔注射的劑量為300 – 400 mg/次，換算成小鼠的給藥劑量為37.5 – 50 mg/kg，文獻中查到該藥在小鼠體內的劑量為40 mg/kg [5]。

最后需要注意的是，這個換算方法只是一個重要參考。若遇到不同種屬動物對某種藥物的敏感性是不一樣的，甚至差別很大，那上述換算方法差別會很大，不宜使用！所以實際上，我們除了參考計算劑量，同時也要根據實驗多摸索，這一點要引起大家的關注。

參考文獻：

[1]陸鳳翔等. 臨床實用藥物手冊（第三版）[M]. 江蘇科學技術出版社, 2004.

[2]王洋等. 美國臨床試驗數據庫注冊流程與填寫要求 [J]. 2012.

[3]徐叔云. 藥理試驗方法學（第三版）[M]. 北京：人民衛生出版社, 2005.

[4]Loyher et al. CCR2 Influences T Regulatory Cell Migration to Tumors and Servesas a Biomarker of Cyclophosphamide Sensitivity. Cancer Res. 2016 Nov 15;76 (22):6483-6494.

[5]LI et al. Effects of low-intensity ultrasound combined with low-dosecarboplatin in an orthotopic hamster model of tongue cancer: A preclinicalstudy. Oncol Rep. 2018 Apr;39(4):1609-1618.