帕金森病是常見的神經退行性疾病之一，目前認為年齡老化、環境因素與遺傳因素在PD發生發展過程中起了重要作用。GBA1基因編碼β-葡萄糖腦苷脂酶，這是一種溶酶體酶，參與鞘脂代謝，能夠水解葡糖神經酰胺和葡糖鞘氨醇。研究表明GBA1基因是戈謝病的致病基因，也是PD發生的重要風險因素。作者團隊早期就開展了GBA1基因與中國PD人群的相關性研究（Sun Q, et al. Mov Disord. 2010； Guo J, et al. Neurobiol Aging. 2015； Zhao, Y, et al. Brain. 2020），近期作者團隊完成的中國PD人群首個GWAS研究進一步證實GBA1基因變異與PD發生發展相關（Pan H, et al. NPJ Parkinsons Dis. 2023）。但在中國PD人群中，GBA1基因變異譜及基因型-表型有待精準探索。

近日，中南大學湘雅醫院神經內科、國家老年疾病臨床醫學研究中心（湘雅醫院）劉振華副教授團隊與南華大學附屬第一醫院神經內科武衡教授團隊合作在國際權威期刊《NPJ Parkinson's Disease》以論著形式在線發表了題為“Mutational spectrum and clinical features of GBA1 variants in a Chinese cohort with Parkinson’s disease”的原創性論文。通過多中心、大型中國帕金森病（PD）臨床隊列研究，系統繪制了中國PD人群GBA1基因變異譜，揭示了攜帶GBA1基因變異的中國PD患者臨床表型特征（基因型-表型特征）。劉振華副教授和武衡教授為論文并列通訊作者，博士研究生周陽杰為論文第一作者，中南大學湘雅醫院為第一單位兼第一通訊單位。

本研究在中國帕金森病及運動障礙疾病多中心數據庫及協作網（PD-MDCNC）基礎上，應用全外顯子組測序或全基因組測序對PD-MDCNC數據庫中4031例PD患者和2931例健康對照進行了GBA1基因的變異分析，最終鑒定了GBA1基因104個非同義變異，其中8個新變異（p.R8G、p.C57W、p.N227R、p.V230G、p.T270R、p.A277P、p.D438Y、p.Q479X）為國際首次報道；除p.L483P風險位點外，還發現p.G241R、p.S310G是中國PD人群新的風險位點；在中國PD人群中，GBA1基因變異發生率為7.46%；并系統繪制了中國PD人群GBA1基因變異譜。

圖1 GBA1變異在PD患者和對照組中的分布。

本研究組建了中國人群最大的GBA1-PD臨床研究隊列（301例，其中95例PD患者攜帶GBA1 p.L483P變異），開展了中國GBA1-PD臨床隊列注冊登記研究（CPD-GBAR）（Clinical Trials網站注冊登記號NCT03523065），通過全面的臨床評估（包含運動癥狀、非運動癥狀以及運動并發癥等）和隨訪觀察，發現與未攜帶GBA1基因變異的PD患者相比，攜帶GBA1基因變異的PD患者發病年齡更早（發病年齡平均提前了4年）、運動癥狀更重，更容易出現快速眼動睡眠行為障礙（RBD）、嗅覺功能障礙、認知功能障礙、抑郁和自主神經功能障礙等，揭示了中國人群攜帶GBA1基因變異的PD患者臨床表型特征（基因型-表型特征）。

圖2 PD患者和對照組中GBA1變異的頻率和GBA1變異PD的臨床特點。

本研究首次揭示了p.S310G、p.G241R變異可增加PD發病風險，中國PD人群GBA1基因變異率約為7.46%，系統繪制了中國PD人群GBA1基因變異譜；開展了中國GBA1-PD臨床隊列注冊登記研究（CPD-GBAR），揭示了中國人群攜帶GBA1基因變異的PD患者臨床表型特征（基因型-表型特征）；為PD患者的GBA1基因靶向治療提供了有價值的依據。

 

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