人體堪稱十分之復(fù)雜。成千上萬(wàn)的組分在人體之中的交互作用，才得以確保人體的每個(gè)組織結(jié)構(gòu)都能夠運(yùn)轉(zhuǎn)正常，并且和其他組織結(jié)構(gòu)高度和諧協(xié)同工作。那么理所當(dāng)然，大腦也不例外。而事實(shí)上，大腦是上述這些交互作用研究的理想素材。我們對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育乃至成年時(shí)期大腦的功能性在分子層面的研究和理解是不夠完善的。因此，正如我們所知，神經(jīng)科學(xué)學(xué)科的專家學(xué)者們?cè)诮庾x大腦構(gòu)造領(lǐng)域相關(guān)的每個(gè)分子路徑方面都付出了卓越努力。

血管并非只是血液通道

大腦不僅是由神經(jīng)元組成，其同時(shí)也含有很多其他種類的細(xì)胞而得以構(gòu)建，這些細(xì)胞提供支持，提供養(yǎng)分乃至擁有其他功能。經(jīng)過(guò)不斷的探索研究，我們發(fā)現(xiàn)了這些所述的其他細(xì)胞的更多的功能。近日有一項(xiàng)研究令業(yè)界震驚：在大腦組織中穿梭循環(huán)的維管系統(tǒng)細(xì)胞（也就是血管細(xì)胞）的功能不僅是提供營(yíng)養(yǎng)供給以及構(gòu)建血腦屏障之作用。維管系統(tǒng)甚至可以和神經(jīng)回路之間產(chǎn)生聯(lián)系，并且對(duì)它們有調(diào)節(jié)作用。因此也就是說(shuō)血管細(xì)胞能夠直接影響認(rèn)知。該現(xiàn)象是在周?chē)�神�?jīng)系統(tǒng)（也就是環(huán)繞身體的神經(jīng)系統(tǒng)）中發(fā)現(xiàn)的。那自然而然的下個(gè)問(wèn)題就是，這種調(diào)節(jié)作用是否也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（也就是腦和脊髓，當(dāng)然大腦是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要部分）。

Sema 3G蛋白，被血管壁分隔的蛋白

為驗(yàn)證是否大腦中血管細(xì)胞對(duì)神經(jīng)回路有調(diào)節(jié)作用，浙江大學(xué)的譚超等學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)。該團(tuán)隊(duì)選擇了一種只由內(nèi)皮細(xì)胞（也就是血管內(nèi)壁細(xì)胞）分泌而非其他大腦細(xì)胞所能分泌的蛋白。該選定蛋白是需要通過(guò)另外一種蛋白neuropilin-2 (Nrp2)來(lái)實(shí)現(xiàn)其功能的Semphorine 3G (Sema 3G)蛋白。Sema 3G蛋白存在于成年動(dòng)物大腦中，對(duì)成年動(dòng)物的神經(jīng)元（突觸）的互聯(lián)可能有影響。

為研究大腦中的Sema 3G展現(xiàn)的功能，該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了一組不含能夠表達(dá)該蛋白的基因缺乏體實(shí)驗(yàn)鼠。該過(guò)程被稱為Sema 3G蛋白的基因剔除。獲得基因剔除的實(shí)驗(yàn)鼠后，首先要確定基因剔除后是否會(huì)對(duì)研究對(duì)象的血管結(jié)構(gòu)以及血腦屏障有所影響。研究結(jié)論是這些基因剔除體沒(méi)有明顯的變化。因此可以斷定，缺失了該蛋白不會(huì)影響大腦血管的結(jié)構(gòu)層面。

ViewPoint公司的Videotrack系統(tǒng)在研究實(shí)驗(yàn)鼠的Sema 3G蛋白表現(xiàn)大放異彩

以未變異的正常實(shí)驗(yàn)鼠作為對(duì)照樣，對(duì)Sema 3G蛋白基因剔除的實(shí)驗(yàn)鼠和正常實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行行為研究分析。譚超團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了以下測(cè)試：Y型迷宮記憶試驗(yàn)，迷宮由三條完全相同的通道臂組成，實(shí)驗(yàn)鼠可以在三條臂中自由選擇行進(jìn)（記錄通道選擇來(lái)確定記憶性）；轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)，測(cè)量運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性；爬桿實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)鼠被放置在一根垂直的木桿頂部，記錄其爬到桿底時(shí)間；懸尾實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)鼠尾巴被懸掛而分析其行為，到其放棄掙扎，進(jìn)入特有的抑郁不動(dòng)狀態(tài)；曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)鼠被放置在方盒中心，記錄它們的行為，從而評(píng)估它們的自主活動(dòng)和緊張度；最后是學(xué)習(xí)和記憶測(cè)試。上述的大部分測(cè)試都可以通過(guò)ViewPoint公司的Videotrack v3程式而自動(dòng)化評(píng)估。該程式的使用可以確保得到無(wú)偏結(jié)果，加快測(cè)試進(jìn)程并且自動(dòng)計(jì)算每個(gè)實(shí)驗(yàn)體的參數(shù)。此外，使用Videotrack系統(tǒng)無(wú)須在實(shí)驗(yàn)體身上設(shè)置傳感器，因此不會(huì)增加被實(shí)驗(yàn)體的應(yīng)力水平，從而獲得更為精確的結(jié)果。該系統(tǒng)是動(dòng)物行為分析的理想設(shè)備。

Sema 3G蛋白是健全的神經(jīng)聯(lián)絡(luò)的重要一環(huán)

經(jīng)過(guò)對(duì)被實(shí)驗(yàn)體的行為測(cè)試，譚超團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)比參照組，基因剔除的實(shí)驗(yàn)鼠海馬依賴記憶提取功能（也就是依賴于海馬體的大腦結(jié)構(gòu)的情境記憶的提�。┦艿搅嗣黠@的損傷。觀測(cè)結(jié)論如下：Sema 3G蛋白是成年鼠的神經(jīng)聯(lián)絡(luò)方面的正常海馬體功能的重要一環(huán)。

另外，在記憶功能的損傷方面，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，眾多其他的實(shí)驗(yàn)事實(shí)也表明缺失Sema 3G蛋白會(huì)造成海馬體神經(jīng)元連通性降低；他們可以觀測(cè)到這些神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和神經(jīng)信號(hào)傳輸?shù)淖兓�。因此他們認(rèn)為Sema 3G蛋白是神經(jīng)元功能不可或缺的。

該團(tuán)隊(duì)也評(píng)估了Sema 3G蛋白是如何在海馬體神經(jīng)元中產(chǎn)生作用的。他們認(rèn)為Sema 3G蛋白在這些神經(jīng)元中和受體Nrp2/PlexinA4結(jié)合，從而激活了Rac1蛋白。了解準(zhǔn)確的分子路徑對(duì)于該過(guò)程操控和修飾具有重要意義。

總而言之，該發(fā)現(xiàn)表明Sema 3G蛋白在正常海馬體連通性和海馬體相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶功能方面是不可或缺的。神經(jīng)與血管的交互作用確保了生長(zhǎng)發(fā)育以及成年的正常神經(jīng)功能。

Sema 3G蛋白的科研遠(yuǎn)景

為何該發(fā)現(xiàn)具有重要意義？事實(shí)上，基因剔除的實(shí)驗(yàn)鼠所呈現(xiàn)的變化極其相似于多種神經(jīng)變性和精神病的紊亂所表現(xiàn)的畸形性狀。比如，可以類推到阿爾茨海默疾病或者是精神分裂所呈現(xiàn)的認(rèn)知能力下滑以及記憶缺失。該發(fā)現(xiàn)為Sema 3G蛋白在認(rèn)知障礙中的可能的作用提供了臨床參考，為Sema 3G蛋白在未來(lái)治療領(lǐng)域應(yīng)用打開(kāi)了一扇大門(mén)。未來(lái)研究課題應(yīng)聚焦在激活Sema 3G蛋白是否會(huì)對(duì)保持正常神經(jīng)元連通性和認(rèn)知行為方面具有臨床價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

Tan C, Lu N, Wang C, Chen D, Sun N, Lyu H, Körbelin J, et al. (2019).Endothelium-Derived Semaphorin 3G Regulates Hippocampal Synaptic Structure and Plasticity via Neuropilin-2/PlexinA4. Neuron.101(5); 920-937. doi: 10.1016/j.neuron.2018.12.036