角蛋白基因
角蛋白基因隸屬于中間絲基因家族，且規(guī)模最為龐大，在人類中間絲基因產(chǎn)物中，半數(shù)皆為角蛋白。目前已鑒定出 54 種人類角蛋白，其中 37 種于上皮細(xì)胞表達(dá)，17 種與毛發(fā)相關(guān)。這些基因由一對原始基因經(jīng)漫長的復(fù)制與序列變異進(jìn)化而來，且并非隨機(jī)分布于染色體，而是高度集中在兩個特定區(qū)域。具體而言，28 種 Ⅰ 型角蛋白基因，除 K18 定位于 12 號染色體外，大多位于 17q21；26 種 Ⅱ 型角蛋白基因則定位于 12q13，這種獨(dú)特定位暗示其在進(jìn)化中存在特殊調(diào)控機(jī)制，深刻影響著角蛋白功能。

在基因結(jié)構(gòu)上，Ⅰ 型和 Ⅱ 型角蛋白基因存在相似性，擁有共同的內(nèi)含子 / 外顯子交界。一般情況下，Ⅰ 型包含 8 個外顯子和 7 個內(nèi)含子，Ⅱ 型有 9 個外顯子和 8 個內(nèi)含子，不過也有少數(shù)例外。盡管同屬一個基因家族，各角蛋白基因的核酸序列卻差異顯著，其中央 α 螺旋區(qū)核酸序列同源性僅 30%-40%，遠(yuǎn)低于其他同類中間絲基因（60%-75%）。這種序列差異賦予不同角蛋白獨(dú)特功能，以契合不同組織與細(xì)胞需求。

角蛋白中間絲的特性
角蛋白作為表皮及毛發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)的主要結(jié)構(gòu)蛋白，是上皮細(xì)胞的顯著標(biāo)志。其形成的角蛋白中間絲直徑 8-10nm，處于肌纖維（6nm）與微小管（23nm）之間，因而歸屬于中間絲家族。中間絲的核心結(jié)構(gòu)為長約 47nm、由約 310 個氨基酸組成的中央桿狀 α 螺旋功能區(qū)，分子量約 38kD。該區(qū)域氨基酸按每 7 個一組（abcdefg）n 重復(fù)排列，a 和 d 位為非極性基因，其余為極性或帶電荷基因，此排列使中央 α 螺旋區(qū)由 4 個螺旋狀結(jié)構(gòu)通過短連接區(qū)隔開。在溶液中，中間絲纖維借此結(jié)構(gòu)自發(fā)聚合，依次形成螺線狀二聚體、四聚體、八聚體，最終構(gòu)建成直徑 10nm 的纖維絲，這些纖維絲常聚集成張力絲，貫穿細(xì)胞質(zhì)，與相鄰角質(zhì)形成細(xì)胞的橋粒復(fù)合體以及表 - 真皮交界處的半橋粒復(fù)合體相連，為細(xì)胞提供強(qiáng)大機(jī)械支撐，維持細(xì)胞形態(tài)與穩(wěn)定性。

基于氨基酸序列、電荷、大小、免疫學(xué)特征以及與羊毛的同源性，人類角蛋白分為 Ⅰ 型（酸性，分子量 40-63kD，涵蓋 K10-K20）和 Ⅱ 型（中性或堿性，分子量 53-67kD，包括 K1-K9）兩大家族。兩大家族角蛋白在結(jié)構(gòu)與功能上既有共性又有差異，除具備中間絲纖維普遍特征外，還呈現(xiàn)獨(dú)特性質(zhì)：不同角蛋白基因核酸序列變異大，奠定了多樣性與功能特異性基礎(chǔ)；角蛋白表達(dá)具有高度組織特異性，僅見于上皮組織；角蛋白纖維由 Ⅰ 型和 Ⅱ 型以 1:1 比例聚合形成異種二聚體，區(qū)別于其他中間絲的同種二聚體，且其特定配對表達(dá)受細(xì)胞類型、組織類型、發(fā)展階段、分化狀況以及疾病等多種因素影響。

角蛋白的表達(dá)特異性還體現(xiàn)在分化特異性上。表皮基底層未分化細(xì)胞與向表面移行的不同分化程度角質(zhì)形成細(xì)胞，表達(dá)的角蛋白種類有別。各角蛋白間核酸序列差異明顯，但 α 螺旋區(qū)氨基酸序列同源性較高。不同 Ⅱ 型角蛋白間 α 螺旋區(qū)同源性可達(dá) 60% 以上，2B 區(qū)更是在 67%-87% 之間；Ⅰ 型角蛋白之間 2B 區(qū)氨基酸序列同源性變異較大，在 47%-95% 范圍。而兩型角蛋白間 2B 區(qū)同源性相對較低，為 31%-42%。與之形成鮮明對比的是，角蛋白的 N（氨基）和 C（羧基）末端序列變異極大，大小、序列以及一、二級結(jié)構(gòu)各不相同，這使得角蛋白在不同細(xì)胞環(huán)境和生理過程中，能發(fā)揮特定功能，如參與細(xì)胞間信號傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖等。

角蛋白在表皮的表達(dá)模式
角蛋白在表皮不同層次呈現(xiàn)特異性表達(dá)模式，并與角蛋白相關(guān)蛋白協(xié)同作用。基底層主要表達(dá) K5/K14 角蛋白，為表皮生長和修復(fù)提供基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)支持。隨著細(xì)胞向表層分化進(jìn)入棘層，除 K5/K14 外，K1/K10 開始表達(dá)，同時內(nèi)披蛋白作為角蛋白相關(guān)蛋白出現(xiàn)，參與維持細(xì)胞間連接和表皮韌性。顆粒層中，K1/K10、K5/K14 持續(xù)表達(dá)，絲聚合蛋白、兜甲蛋白等角蛋白相關(guān)蛋白也參與其中，這些蛋白相互作用有助于形成角質(zhì)層前體結(jié)構(gòu)。在角質(zhì)層，K1/K10 是主要角蛋白，與兜甲蛋白、內(nèi)披蛋白等共同構(gòu)成角質(zhì)包膜，發(fā)揮保護(hù)皮膚免受外界環(huán)境侵害的關(guān)鍵作用。這種在表皮各層的特異性表達(dá)，反映了角蛋白在皮膚發(fā)育和維持過程中的動態(tài)變化：基底層角蛋白表達(dá)為表皮干細(xì)胞增殖和分化提供必要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；棘層和顆粒層多種角蛋白和相關(guān)蛋白協(xié)同作用，促進(jìn)細(xì)胞分化和表皮屏障功能逐漸形成；角質(zhì)層角蛋白與相關(guān)蛋白構(gòu)建的緊密結(jié)構(gòu)，最終形成皮膚的第一道防線，有效防止水分丟失、抵御病原體入侵等。

角蛋白缺陷引發(fā)的皮膚疾病
角蛋白的先天缺陷往往會引發(fā)多種遺傳性皮膚疾病。單純性大皰性表皮松解癥（EBS）是典型的常染色體遺傳性水皰病，發(fā)病可呈顯性或隱性，患者自出生患病，輕微外傷即可誘發(fā)大皰，臨床上分為三型。自 20 世紀(jì) 80 年代起發(fā)現(xiàn)角蛋白纖維異常凝聚與 EBS 相關(guān)，1991 年攜帶突變 K14 基因的轉(zhuǎn)基因鼠出現(xiàn)類似人類 EBS 癥狀，明確其與 K14 或 K5 基因的突變有關(guān)。后續(xù)研究表明，EBS 患者的 K14 或 K5 基因存在點(diǎn)突變或小段缺失，導(dǎo)致角蛋白氨基酸序列改變，不同亞型 EBS 基因突變位點(diǎn)各有特點(diǎn)，如 D-M EBS 患者常見 K14 角蛋白中央 α 螺旋區(qū) 1A 部位的突變，W-C EBS 多為 K5 基因的點(diǎn)突變，隱性 Köebner EBS 患者的 K14 基因存在特殊突變導(dǎo)致 K14 角蛋白截?cái)唷?/span>

大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病（BCIE），又稱表皮松解性角化過度型魚鱗病，是常染色體顯性遺傳性大皰病，患者出生即發(fā)病，組織學(xué)表現(xiàn)為典型的表皮松解性角化過度。轉(zhuǎn)基因鼠和患者基因分析顯示，K10 或 K1 的突變是致病主因，常見突變類型為 K10 1A 區(qū)的點(diǎn)狀突變。與之相關(guān)的 Siemens 大皰性魚鱗病是一種輕型病變，主要由 K2e 突變引起，病變局限于顆粒層。

EH 型表皮痣患者部分子女會出現(xiàn) EH 病變，患者自身為 K10 角蛋白突變鑲嵌型，即突變僅在皮損處表皮檢出，推測這種鑲嵌型是由于受精卵后不同細(xì)胞克隆增生，其中一組 K10 基因發(fā)生突變所致。

表皮松解性掌跖角化病（EPPK）在組織學(xué)上同樣表現(xiàn)為表皮松解性角化過度，但病變局限于掌跖部，由掌跖部位特異性角蛋白 K9 突變引起，常見突變?yōu)?1A 區(qū)第 162 基因的 C→T 突變。

先天性厚甲癥過去未被認(rèn)為與角蛋白異常有關(guān)，近年來研究發(fā)現(xiàn)其與 K17、K16 或 K6 的點(diǎn)突變相關(guān)，患者表現(xiàn)為甲增厚、營養(yǎng)不良，有時伴有毛發(fā)缺陷及掌跖角化過度。

念珠狀毛發(fā)是常染色體顯性遺傳性疾病，患者毛干粗細(xì)不均呈念珠狀，毛發(fā)脆弱易斷，研究發(fā)現(xiàn)毛發(fā)角蛋白基因 HB1、HB3 或 HB6 的突變是致病因素，不同基因的突變位點(diǎn)存在差異。

此外，在一些表皮疾病中，角蛋白表達(dá)雖因繼發(fā)性調(diào)控改變而非原發(fā)性基因缺損，但也發(fā)生變化，如銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞中，K16 及 K17 是增生過度的標(biāo)志；表皮創(chuàng)傷或內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定時，K1 及 K10 表達(dá)減少，K6 或 K16 表達(dá)增多；表皮癌變?nèi)琪[狀細(xì)胞癌時，K1 及 K10 表達(dá)降低，K8 及 K18 表達(dá)升高。這些變化對于判斷表皮分化狀況和鑒別原發(fā)性病因具有重要意義。

小結(jié)
角蛋白從基因結(jié)構(gòu)、中間絲特性、表皮表達(dá)模式到與皮膚疾病的緊密關(guān)聯(lián)，構(gòu)成了一個復(fù)雜而有序的體系。深入研究角蛋白，不僅有助于全面理解皮膚生物學(xué)特性，還為皮膚相關(guān)疾病的診斷、治療以及新型藥物和護(hù)膚品研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)理論依據(jù)。