溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥（lysosomal acid lipase dificiency，LAL-D）是一種罕見的、慢性的、逐漸加重的常染色體隱性遺傳性疾病。

LIPA基因會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)義突變、無義突變、插入/缺失、剪接位點(diǎn)突變、復(fù)雜重組等，導(dǎo)致溶酶體酸性脂肪酶（lysosomal acid lipase，LAL）活性缺失或嚴(yán)重不足（<1%的正常活性）。LAL功能缺失或降低，使溶酶體降解低密度脂蛋白、膽固醇酯和三酰甘油的功能喪失或降低，膽固醇酯和三酰甘油在組織細(xì)胞內(nèi)貯積，血漿膽固醇水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)臟器官出現(xiàn)黃色瘤樣變化。
 

圖1. 健康個(gè)體和LAL-D患者的細(xì)胞膽固醇穩(wěn)態(tài)的示意圖^[1]。

根據(jù)發(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)不同，分為嬰兒期起病的沃爾曼病（Wolman disease，WD）和兒童及成人期起病的膽固醇酯貯積病（cholesterol ester storage disease，CESD）。目前針對(duì)溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥的治療方法主要包括病因治療和對(duì)癥治療。Sebelipase alfa是首個(gè)獲批的酶替代治療藥物，能改善血脂異常、肝功能、胃腸道癥狀，并延長(zhǎng)生存期。

病因治療：造血干細(xì)胞移植和酶替代治療。

對(duì)癥支持治療：低脂飲食、胃腸外營(yíng)養(yǎng)、糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代等。
 

南模生物L(fēng)AL-D模型

南模生物長(zhǎng)期助力罕見病基因治療研究，構(gòu)建了Lipa-KO溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥模型，助力溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥相關(guān)機(jī)制研究需求，為相關(guān)藥物的藥效評(píng)估和安全性評(píng)價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。

/ Lipa-KO（NM-KO-201298）/

部分驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

圖1. Lipa-KO小鼠體重變化。

圖2. 不同月齡Lipa-KO小鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）含量。
(2~4month: n=3~6; 6month: n=1~3)

圖3. 不同月齡ipa-KO小鼠血脂分析。
 (2~4month: n=3~6; 6month: n=1~3)

圖4. 肝臟中總膽固醇含量。(n=1~3)

圖5. 3月齡Lipa-KO小鼠肝臟和脾臟的油紅染色代表性圖像及統(tǒng)計(jì)分析。
 

圖6. 3月齡Lipa-KO小鼠肝臟和脾臟的H&E染色代表性圖片。