以下文章來源于藥智網，作者喬迎春

據統計，2024年全球雙抗市場規模達到130億美元，其中中國藥企康方生物的卡度尼利和依沃西單抗合計銷售額預計超過3億美元，引領腫瘤免疫雙抗潮流。

 

而近日，康方生物再次將雙抗應用拓展到了另一個爆款領域——自免領域。

 

康方生物宣布，其全球首創非腫瘤雙特異性抗體IL-4Rα/ST2（AK139）IND獲受理，劍指呼吸和皮膚自免疾病大市場。

 

 

1 挑戰千億市場

 

 

自身免疫性疾病是指機體免疫系統功能異常導致機體攻擊自身組織的疾病。目前已知有100種不同類型的自身免疫性疾病，影響全球約7.6%～9.4%的人群。其中特應性皮炎、哮喘、COPD、銀屑病等多病種發病人數過億。而且這些疾病大多屬于慢性病，患者用藥時間長，存在巨大的需求空間。

 

近年來，隨著對疾病的理解，靶向炎癥細胞因子、受體和信號分子的大分子生物藥發展迅猛，誕生了多款“超級重磅炸彈”，其中2024年銷售額超過百億美元的就有3個：DUPIXENT、SKYRIZI、STELARA。全球自免藥物市場規模正快速增長，總規模超過千億美元，已成為僅次于腫瘤的全球第二大藥物市場。

 

 

 

全球自免藥物市場規模（十億美元）

圖片來源：弗若斯特沙利文

 

在國內，經過多年積累后，國產自免新藥也在2024年迎來了爆發，司普奇拜單抗、賽立奇單抗、夫那奇珠單抗接連獲批上市，加入千億美元市場競爭。

 

然而，傳統生物制劑（如單抗藥物）往往僅針對單一靶點（如IL-4Rα、IL-13或JAK通路），但自身免疫性疾病往往涉及復雜的免疫信號網絡和多靶點異常。例如，特應性皮炎（AD）患者的免疫異�？赡芡瑫r涉及IL-4、IL-13等細胞因子，單一靶向治療無法完全阻斷疾病進展。而且部分罕見或復雜自身免疫病還缺乏有效的治療藥物。因此開發下一代免疫治療藥物仍有很大的臨床需求。

 

 

2 一箭雙雕，結合兩大黃金靶點

 

 

相較于作用于單一炎癥通路的單抗藥物，而AK139可同時靶向IL-4Rα和ST2，實現對IL-4/IL-13（Th2通路）和IL-33（Th1/Th2平衡調節）的雙重阻斷。且具有靶點協同效應。臨床前研究表明，這種協同效應能更全面地抑制2型炎癥反應，尤其適用于哮喘、特應性皮炎等由多通路驅動的慢性疾病。

 

IL-4Rα通路：IL-4、IL-13（擁有共同的受體IL-4Rα）主要參與2型輔助性T細胞（Th2）細胞介導的免疫反應，其介導的2型炎癥通路在多種免疫功能中扮演著關鍵角色，尤其是在過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎中起著核心作用。

 

其中再生元和賽諾菲聯合開發的DUPIXENT（度普利尤單抗）就是靶向此靶點的融合蛋白，該藥已獲批適應癥涵蓋特應性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉�。–RSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）、結節性癢疹（PN）等多個皮膚和呼吸系統適應癥，還在2024年獲批成為首個治療慢性阻塞性肺�。–OPD）的生物制劑。2024年，該藥銷售額達到141.5億美元，成功登頂自免領域新“藥王”。

 

此前康方生物也已開發了IL-4Rα單抗AK120，目前已進入Ⅱ/Ⅲ期臨床。AK139作為康方生物非腫瘤領域的首款雙抗藥物，其中一個靶點也選擇了IL-4Rα這一黃金靶點，能夠高度特異性結合IL-4Rα，并阻斷IL-4Rα與IL-4和IL-13結合及其介導的下游信號通路，同時靶向ST2通路，有望覆蓋比“藥王”更多的患者。

 

IL-33/ST2通路：白介素-33（IL-33）作為預警素，可與其特異性受體ST2結合，激活下游信號通路，導致呼吸心血管、肌肉骨骼等多系統炎癥性疾病，在2型及非2型炎癥中均起關鍵作用。研究表明，IL-33與其特異性受體ST2在多種自身免疫性疾病異常中表達，例如哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎等呼吸和皮膚系統疾病。其中羅氏/安進的ST2單抗RG6149已啟動針對COPD的Ⅲ期臨床研究。

 

AK139可以特異性結合ST2，抑制IL-33介導的炎癥反應。同時，臨床前研究顯示，AK139具有良好的雙特異性抗原結合活性，在抑制炎癥因子釋放、組織炎癥細胞浸潤等指標中展現出顯著優于IL-4或ST2單靶點抗體的協同效應。

 

目前全球尚無已上市或處于研發進程中的同時靶向IL-4Rα和IL-33/ST2通路的抗體藥物，AK139有望成為呼吸和皮膚系統疾病的突破性療法，成為下一代自免領域重磅炸彈藥物。

 

 

3 康方的雙抗王國

康方生物以腫瘤免疫雙抗而成名，先是推出了全球首款PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗上市，又以50億美金（5億美金首付款）將PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗部分權益授權出海。而在去年5月，康方生物又宣布依沃西單抗頭對頭擊敗K藥（帕博利珠單抗），掀起腫瘤免疫雙抗研發熱潮。

 

其HARMONi-2（AK112-303）研究數據表明，依沃西單抗單藥對比K藥一線治療PD-L1表達陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），顯著延長了患者無進展生存期（PFS），風險比（HR）顯著優于預期。

 

憑借這兩款雙抗，康方生物在2023年首次實現盈利，2024年產品收入有望進一步增長。

 

而AK139的推進揭示了其進一步的雄心。

 

依托Tetrabody平臺，康方已推動7款雙抗進入臨床，此前的雙抗管線均聚焦在腫瘤領域，而AK139是康方在非腫瘤雙抗領域的又一次突破。

 

 

 

圖片來源：康方生物

 

目前，卡度尼利的年銷售額已成功跨越十億元大關，與此同時，依沃西亦順利獲批上市，并在國際舞臺上展現出了非凡的風采，有力地構筑了康方在腫瘤雙特異性抗體領域的堅固壁壘。而AK139獲批臨床，標志著康方雙抗技術平臺向慢性病領域拓展的關鍵一步，若AK139能夠驗證其在自身免疫性疾病領域的優勢，康方生物在BigBiotech的征程上無疑將邁上一個嶄新的臺階，實現更為輝煌的成就。

 

參考來源：

1.康方生物Akeso：非腫瘤首個雙抗|康方生物全球首創IL-4Rα/ST2（AK139）IND獲受理，劍指呼吸系統及皮膚疾病領域

2.醫藥筆記：2024年全球雙抗市場規模130億美元

3.雪球：https://xueqiu.com/6052430783/308779373

4.Glyco-Immunology：看透一個細胞因子：IL-4