發(fā)育期小膠質(zhì)細胞過度突觸修剪引起成年期焦慮樣行為障礙

瀏覽次數(shù)：1264　發(fā)布日期：2023-9-28　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負

乳酸鹽是丙酮酸的還原的代謝產(chǎn)物，釋放到細胞外，就可以作為一種信號分子維持和調(diào)控神經(jīng)元活動。高度糖酵解的星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞可以直接將乳酸輸送到神經(jīng)元，通過乳酸脫氫酶(LDH)支持神經(jīng)元的氧化磷酸化。單羧酸轉(zhuǎn)運體（MCTs）是一類質(zhì)子連接的質(zhì)膜轉(zhuǎn)運體，負責(zé)在細胞內(nèi)外轉(zhuǎn)運乳酸,從而成為酵解的關(guān)鍵分子。

小膠質(zhì)細胞作為大腦主要的免疫細胞，發(fā)揮吞噬細胞碎片、促進伸進發(fā)生、血管生成和免疫監(jiān)視功能，因此需要充分利用各種代謝底物供應(yīng)能量。在沒有葡萄糖能力供應(yīng)情況下，小膠質(zhì)細胞利用谷氨酰胺或脂肪酸作為能力供應(yīng)，但尚不清楚小膠質(zhì)細胞是否利用乳酸鹽供能。

2023年9月14日瑞士洛桑大學(xué)Rosa Chiara Paolicelli研究團隊發(fā)現(xiàn)敲除小膠質(zhì)細胞MCT4后運輸乳酸鹽出現(xiàn)障礙，溶酶體酸化過程受損，最終引起發(fā)育期小膠質(zhì)細胞吞噬突觸功能障礙，成年期表現(xiàn)出焦慮樣行為。

1、小膠質(zhì)細胞MCT4調(diào)控發(fā)育期海馬突觸修剪過程

MCTs屬于溶質(zhì)運載蛋白家族，其成員共有14個，其中MCT1,MCT2和MCT4表達在小膠質(zhì)細胞上。離體細胞實驗發(fā)現(xiàn)乳酸鹽可特異性促進小膠質(zhì)細胞MCT4（Slc16a3基因編碼）的表達，但不影響MCT1和MCT2的表達。

離體細胞實驗發(fā)現(xiàn)乳酸鹽可促進小膠質(zhì)細胞溶酶體酸化，不影響溶酶體的結(jié)構(gòu)，但敲除小膠質(zhì)細胞MCT4 后可顯著阻斷乳酸引起的溶酶體酸化，吞噬突觸結(jié)構(gòu)的能力增強。為進一步證實上述結(jié)果，研究人員通過免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)出生后2周小膠質(zhì)細胞MCT4 敲除小鼠(MCT4 cKO )海馬腦區(qū)突觸密度增多，小膠質(zhì)細胞吞噬突觸結(jié)構(gòu)更多，即表明小膠質(zhì)細胞MCT4調(diào)控發(fā)育期海馬突觸修剪過程。

圖1：敲除小膠質(zhì)細胞MCT4 后顯著阻斷乳酸引起的溶酶體酸化

2、敲除小膠質(zhì)細胞MCT4增強海馬突觸可塑性

電生理實驗表明(與野生型小鼠相比)2周齡MCT4 cKO小鼠海馬自發(fā)性興奮性突觸后電流增強。腹腔注射海人藻酸并不引起野生型小鼠癲癇樣活動，但可引起MCT4 cKO小鼠表現(xiàn)出癲癇樣活動。代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)2周齡MCT4 cKO小鼠海馬組織羥基丁基肉毒堿、己酰基-L-肉毒堿，L-辛酰基肉毒素等酰基肉毒堿中間體水平升高。

圖2：敲除小膠質(zhì)細胞MCT4吞噬突觸增多

3、成年小膠質(zhì)細胞MCT4敲除小鼠存在焦慮行為

發(fā)育期海馬突觸功能增強是否會持續(xù)到成年期尼？意外的是，并沒有出現(xiàn)這種持續(xù)：7月齡MCT4 cKO小鼠海馬腦區(qū)興奮性和抑制性突觸蛋白水平較正常組低。行為學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)7月齡雄性小鼠在曠場實驗和高架十字迷宮實驗中表現(xiàn)出焦慮樣行為，不表現(xiàn)出重復(fù)刻板行為、空間記憶功能障礙。