心房顫動(AF)是最常見的持續性心律失常，高血壓是AF的獨立危險因素，合并高血壓顯著增加AF的發生率。研究表明，高血壓導致左心房壓升高和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活，促進心房電重構和結構重構，最終增加AF易感性。單一拮抗RAAS在改善心房重構方面效果有限，聯合使用其他藥物可實現協同作用。
 

Neprilysin (NEP)負責降解利鈉肽(NPs)，主要包括心房利鈉肽(ANP)、腦利鈉肽(BNP)和c型利鈉肽(CNP)。NEPi可以阻止內源性NPs降解，增加ANP、BNP，補充和增強RAAS的抑制作用。沙庫巴曲/纈沙坦(Sac/Val)可減輕房顫患者心房結構重構，效果優于纈沙坦，同時靶向RAAS和NEPi治療高血壓相關房顫可能會產生更好的結果。
 

Sac/Val是由等摩爾比的沙庫巴曲(活性成分LCZ696)和纈沙坦(Val)組成的鹽復合體晶體，高度選擇性地抑制血管緊張素Ⅱ I型AT1受體(AT1R)和NEP 。Sac/Val在高血壓性房顫治療中的作用報道較少。為此，廣東省人民醫院饒芳教授課題組發表了“Sacubitril/valsartan reduces susceptibility to atrial fibrillation by improving atrial remodeling in spontaneously hypertensive rats”相關文章，目的是探討Sac/Val在與高血壓相關的房顫心房電重構和結構重構中的作用及其潛在機制。
 

實驗方法：
用電標測（electrical mapping）/光標測（optical mapping）檢測了經Sac/Val或Val治療的自發性高血壓大鼠（SHR）的心房顫動誘發率和電生理特征。

關鍵詞：
沙庫巴曲/纈沙坦；心房顫動；利鈉肽系統；心房重構；高血壓

結果：
3.1 Sac/Val在SHRs降低血壓和改善心臟肥厚中的作用
與Wistar大鼠相比，SHRs表現出心率、收縮壓、平均血壓和舒張壓增加，心肌肥厚特征顯著。Val和Sac/Val均顯著降低血壓、心率和心臟肥大，其中Sac/Val在降低收縮壓方面效果更好。SHR組在快速心房起搏引起的房顫發生率和持續時間顯著增加，P波持續時間和PR間期也顯著延長，表明存在心房內和房室傳導延遲。然而，在Sac/Val或Val治療后，所有這些變化得到逆轉。
 

圖1.Sac/Val或Val對SHRs大鼠血壓、心臟結構和功能以及房顫易感性的影響。


表1.對大鼠電生理分析的結果。
 

3.2 Sac/Val在改善SHRs離體心房電生理特性中的作用
通過離體實驗對大鼠心臟進行右心房外膜標測，使用64通道筆式電極記錄大鼠心房自發節律下的電信號，并分析心房傳導時間和傳導速度。發現SHR心臟的右心房傳導時間延長、傳導速度減慢。Val和Sac/Val對傳導速度有輕微改善作用，但差異不具有統計學意義。在S1S2刺激頻率下，SHR的AERP延長，而Val和Sac/Val顯著改善了AERP延長。此外，SHR心房肌細胞的鈣瞬變持續時間相對于Wistar大鼠延長，Val和Sac/Val都減少了CaTD80，但差異不顯著。細胞內鈣離子幅度在四組之間沒有差異（圖2）。
 

圖2.Val或Sac/Val治療后SHRs心房的電、光標測信號的變化。

3.3 Sac/Val在SHRs心房電和結構重構中的作用
研究發現，Sac/Val在SHRs心臟中對心房電重構和結構重構具有顯著效果，相比單獨使用Val，Sac/Val能更有效地增加I_Ca,L和Cav1.2、減少I_kur和Kv1.5，改善APD70和APD90，并減輕心肌細胞肥大和心房纖維化。此外，與Wistar大鼠相比，SHRs心房組織中與纖維化相關的蛋白表達上調，而Sac/Val比Val更有效地降低這些蛋白的表達水平。綜上，Sac/Val是有效緩解SHRs心房電重構和結構重構的藥物，其效果優于單獨使用Val（圖3A-E；圖4A-C）。
 

圖3.Val或Sac/Val治療后SHRs心房肌細胞中離子電流的變化及相應蛋白表達情況。


圖4.Val或Sac/Val治療對SHRs心房組織纖維化、RAS和NPs水平的影響。

3.4 Sac/Val在SHRs心房的RAS和NPs中的作用
通過檢測SHR心房組織中的RAS和NPs相關蛋白表達，研究了Sac/Val在改善SHR心房重構中的可能機制。結果顯示，SHRs心房組織中ACE-1、血管緊張素和AT1受體的表達增加，而ACE-2減少，Sac/Val逆轉了這些變化。此外，Sac/Val在降低ACE-1、血管緊張素和AT1受體的蛋白表達方面優于Val。對于NPs方面，Sac/Val抑制了NEP的表達，增加了ANP和BNP的表達。綜合結果表明，Sac/Val通過抑制NEP和RAS，增加ANP和BNP的效應，從而改善SHR心房重構（圖4D-F）。

3.5 Sac/Val對高靜水壓力誘導HL-1細胞電重構的影響
在HL-1細胞中，Sac/Val對高靜水壓刺激引起的電重構有調節作用。靜水壓刺激導致I_Ca,L峰電流密度降低、I_Kur增加和APD縮短，而Val和Val+LBQ657處理可緩解這些變化。與Val單獨使用相比，Val+LBQ657在改善I_Ca,L和I_Kur的變化方面更有效，LBQ657單獨使用無顯著效果。離子通道蛋白表達結果與離子通道電流變化一致。此外，Val、LBQ657和Val+LBQ657處理可減輕膠原相關蛋白的上調。綜上，Sac/Val能夠有效調節HL-1細胞中高靜水壓引起的電重構，并且整體效果優于Val或LBQ657單獨使用（圖5；圖6A.B）。
 

圖5.不同藥物預處理的高靜水壓誘導的HL-1細胞離子電流和APD的變化。


圖6.Val或Val + LBQ657對高靜水壓力誘導的HL-1細胞蛋白表達的影響。

3.6 Sac/Val對高靜水壓力誘導的HL-1細胞NPs的影響
為了進一步研究Val+LBQ657改善HL-1細胞中高靜水壓引起的心房重構的可能機制，并探討natriuretic peptide（NPs）在其中的作用，我們檢測了各個HL-1細胞組中與NPs相關的蛋白表達（圖6C）。LBQ657和Val+LBQ657干預以不同程度抑制了HL-1細胞中NEP、ANP和BNP的上調，其中Val+LBQ657的效果最為顯著，而Val單獨處理則未顯示出明顯變化。這些結果表明，Sac/Val主要通過LBQ657組分抑制了natriuretic peptide系統，而Val的抑制效果不明顯。

結論：
Sac/Val作為血管緊張素Ⅱ I型 AT1受體拮抗劑和尼普利西林酶抑制劑的復合物，與單獨使用的Val相比，能更好地抑制心房RAS的活化，并增強與NPs相關肽的表達。Sac/Val在改善高血壓引起的心房結構和電重構以及房顫方面表現更好。