2型糖尿病（T2D）是全世界范圍內主要的健康和經濟負擔。據估計，全世界約有4.15億人患有2型糖尿病，每年全球衛(wèi)生支出約7600億美元，而在我國，平均每10個成年人中便有1人患有糖尿病，其中2型糖尿病約占糖尿病病人總數的90%。

盡管已有多種藥物可用于2型糖尿病的短期治療，但其持續(xù)緩解目前在藥理學上仍無法實現。因此，開發(fā)能夠實現持久控糖并實現血糖穩(wěn)態(tài)的新方法，是當前的迫切需求。

2023年5月10日，溫州醫(yī)科大學黃志鋒教授、上海科技大學沈偉研究員等在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4 的研究論文。

該研究發(fā)現，側腦室給藥FGF4（icvFGF4）還通過激活下丘腦中基底區(qū)葡萄糖敏感神經元（GSN）中表達的FGF受體1（FGFR1），在雄性糖尿病小鼠模型和飲食誘導的肥胖小鼠模型中引發(fā)持續(xù)降糖作用（長達7周）。

具體來說，FGF4激活葡萄糖興奮神經元，同時抑制葡萄糖抑制神經元。此外，icvFGF4可恢復糖尿病小鼠葡萄糖抑制神經元的百分比。重要的是，經鼻給藥FGF4可減輕糖尿病小鼠的高血糖，這為非侵入性治療鋪平了道路。

這項研究表明，icvFGF4在實現持久緩解2型糖尿病（T2D）方面具有顯著的治療潛力。

成纖維細胞生長因子（FGF）家族包括18個結構相關的多肽，它們以旁分泌或內分泌的方式調節(jié)胚胎發(fā)育、成體組織穩(wěn)態(tài)/修復和代謝中的大量基本生物過程。糖尿病和肥胖動物模型的藥理學研究表明，FGF家族的幾個成員，包括內分泌FGF19/FGF21和旁分泌FGF1，在治療肥胖和2型糖尿病（T2D）方面具有顯著潛力。

側腦室給藥FGF1（icvFGF1）可在2型糖尿病（T2D）嚙齒動物中引起持續(xù)的糖尿病緩解，這與外周注射這些FGF1時所見的短暫效果形成對比。icvFGF1誘導的高血糖持續(xù)緩解包括減少食物攝入和刺激肝臟葡萄糖攝取。

在7種主要的FGF受體中，FGFR1是中樞神經系統(tǒng)（CNS）中表達最豐富的亞型，被認為介導中樞給藥FGF19和FGF21的代謝作用。但還沒研究證明icvFGF1是否也是通過FGFR1發(fā)揮其長效降血糖活性。此外，FGFR1的其他同源FGF是否具有FGF1一樣的持續(xù)抗糖尿病活性尚不清楚。但這似乎很有可能，因為FGF4作為FGFR1的同源配體，當外周給藥時，可以引起類似FGF1的有效抗高血糖作用。

至于細胞靶標，下丘腦中的葡萄糖敏感神經元（GSN）似乎是可能的候選者，因為已知它們能感知細胞外葡萄糖濃度的變化，并提供反饋以維持血糖穩(wěn)態(tài)。基于這些考慮，研究團隊假設可能存在FGFR1的其他同源FGF能夠通過靶向GSN發(fā)揮持續(xù)的抗高血糖作用。

在這項研究中，研究團隊評估了糖尿病條件下FGF家族的代表成員的持續(xù)抗高血糖能力。并提出了令人信服的證據，表明FGF4通過側腦室給藥或鼻內給藥后，對緩解糖尿病小鼠的高血糖具有有效和可持續(xù)的作用，且不會引起低血糖。

具體來說，FGF4激活葡萄糖興奮神經元，同時抑制葡萄糖抑制神經元。側腦室給藥FGF4（icvFGF4）還通過激活下丘腦中基底區(qū)葡萄糖敏感神經元（GSN）中表達的FGF受體1（FGFR1），在雄性糖尿病小鼠模型和飲食誘導的肥胖小鼠模型中引發(fā)持續(xù)降糖作用。此外，icvFGF4可恢復糖尿病小鼠葡萄糖抑制神經元的百分比。重要的是，經鼻給藥FGF4可減輕糖尿病小鼠的高血糖，這為非侵入性治療鋪平了道路。

考慮到外周給藥FGF4可短暫降低血糖，該研究進一步拓展了FGF4靶向中樞神經系統(tǒng)（CNS）治療2型糖尿病（T2D）的新策略，側腦室給藥FGF1（icvFGF1）在實現持續(xù)緩解2型糖尿病（T2D）方面具有顯著的治療潛力。

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