近幾十年，隨著國內外政策的放行與大力支持，細胞療法取得了飛速發展，細胞治療相關的各項臨床研究在全球相繼開展，細胞治療的相關企業也隨之興起，預計2025年市場值將超過340億美元。
 

面對如此龐大市場，眾多企業開始投身于細胞療法的研發、試驗、轉化、生產等。其中，CAR-T細胞療法以及干細胞療法等，都離不開細胞在工藝中的獲取和培養。然而，要獲得足夠安全且高活性的目標細胞，并不是一件簡單的事。隨著細胞治療領域的飛速發展，研究者與生產企業對硬件設施的技術要求也在不斷提高。
 

目前，在細胞療法的生產制造上，傳統人工操作已逐漸被淘汰，逐步被半自動化生產所取代，這種半自動化生產工藝相較于高強度的人工操作優勢顯而易見。半自動化的制造方法針對各個制造步驟采用模塊化、分離的加工設備。在使用半自動化生產中能夠減少部分手動處理以提高產能和吞吐量。雖然每個設備都可以單獨訪問，但是需要在制造鏈的每個生產環節進行精細化管理和規劃并且半自動化生產由于依然需要依賴手動處理，不能有效滿足細胞療法在未來大規模生產中的快速擴產。
 

而細胞療法在未來的發展中，若想快速實現大規模制造，全封閉式的自動化生產方式是更好的選擇，在生產中能夠在極大程度上降低人工成本，工藝制造更具靈活性。在未來，全封閉式自動化生產方式也將逐步取代現在的半自動化。目前，盡管商業化生產的自動化還沒有很好的建立起來，特別是在自體細胞治療方面，但是行業的風向現在已經開始轉移。
 

細胞自動化工藝的前沿進展

目前，市場上已經有多款全封閉式的自動化生產系統可供選擇，但是各有優劣。與此同時，不同的細胞治療產品對生產系統也有著不同的需求，若想構建一個最適合產品的自動化生產流程，需要對不同產品和設備有深入的了解。
 

龍沙 Lonza的Cocoon®系統是一個自動化、封閉式的單一系統，能夠幫助企業開發生產自體細胞治療，通過自定義的程序可以應用于多種類型的細胞活化，增殖和收集等處理，包括CAR-T細胞療法、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)和間充質干細胞(MSC)等。
 

2018年龍沙 Lonza收購Octane 80%的股權后，對Cocoon®系統進行了系統優化，提升了系統的穩定性，并獲得了歐盟CE認證以及備案DMF等。通過該平臺生產出來的細胞治療產品將更容易通過了所有的監管、安全和質量要求。此外，Lonza與眾多企業展開戰略合作，使其Cocoon®系統能更廣泛地應用于臨床生產和商業化需求。
 

整合式細胞電轉技術：

在大規模生產中，使用病毒對細胞進行基因編輯，其關鍵痛點是在GMP病毒載體的安全性問題、漫長的生產周期和高額的生產成本，非病毒介導的外源基因遞送可以解決這些痛點。
 

龍沙 Lonza的4D-Nucleofector™LV采用的是電穿孔技術，可用于多種類型細胞的非病毒轉染方案。龍沙 Lonza通過將Cocoon®平臺和4D-Nucleofector™LV的聯合應用，能夠實現全封閉的非病毒介導的基因修飾和生產，實現大規模的臨床免疫細胞治療產品如CAR-T的制備。
 

細胞磁珠分選功能：

2022年4月，龍沙Lonza發布了第二代自動化細胞治療生產儀器Cocoon®， 該平臺在功能上進行了優化，包括在細胞結合、細胞分離和磁珠去除方面新的整合功能。
 

在腫瘤病人的細胞治療產品中，由于患者自身情況不同帶來的不同來源的起始細胞間也存在很大差異性。通過對起始細胞進行分選和分離出合適的靶細胞群對提供一致性的自體細胞治療產品至關重要。
 

而龍沙Lonza在Cocoon®平臺中增加的磁珠細胞分離，能夠從細胞懸液和復雜基質中分選出特點的細胞類型。該技術在使用單克隆抗體偶聯磁珠靶向細胞進行標記后，通過電磁場對偶聯磁珠的吸附完成靶細胞群的分離。龍沙Lonza通過整合磁珠分選功能這一舉措，進一步加強了Cocoon®平臺在細胞治療中在商業化方面的領先地位，能夠有效幫助藥企從研發推進到臨床階段。
 

眾多國際性公司與龍沙Lonza達成合作

2019年3月，龍沙Lonza與以色列Sheba Medical建立合作伙伴關系，利用其定點護理(POC) Cocoon®細胞治療生產平臺，提供自動化和封閉式CAR-T生產。2021年8月，Lonza與以色列Sheba中心合作的一家醫院宣布，通過使用Lonza公司Cocoon®生產平臺生產的CD19 CAR-T細胞免疫療法成功治療多名患者，四分之三的患者顯示完全緩解。
 

2021年6月，龍沙Lonza與CellPoint簽署合作協議，CellPoint將利用在線xCellit平臺以及Lonza的Cocoon®平臺相結合，用于工作流管理并進行細胞療法的生產。
 

2021年9月，龍沙Lonza和Trivira Immunologics宣布，首例HER2過表達癌癥患者使用了Trilvia的研究性T細胞抗原偶聯劑(TAC-T細胞)過繼免疫療法TACO1-HER2。該療法主要使用了Lonza的Cocoon®平臺進行生產，該平臺位于加拿大Montréal的C3i中心公司。此次成功合作展示了Cocoon®平臺在第三方生產基地（去中心化生產模式）生產細胞療法產品的潛力。
 

2021年12月，龍沙Lonza與安捷倫合作，安捷倫的分析技術將被整合至龍沙Cocoon®平臺中，以助力應對細胞療法生產的挑戰，并提升Cocoon®平臺創建復雜工藝和患者特異性療法的能力。這些技術將提供更多的過程控制和分析，以提供更穩定的細胞療法產品。憑借此舉，雙方還將共同探索改變個性化細胞療法的生產和實現方式。
 

2021年12月Leucid Bio宣布，與龍沙Lonza達成戰略合作，Leucid將把龍沙作為首選制造商，同時Leucid將成為Lonza在自動化Cocoon®平臺上的首選合作者之一。兩家公司將共同努力，優化和簡化Leucid CAR-T療法的生產過程。
 

2022年4月，IsoPlexis 與 Lonza 展開深度合作，IsoLight全自動單細胞功能蛋白質組學分析系統，將用于Lonza旗下 Cocoon®全封閉自動化細胞生產平臺的功能質量分析， IsoLight為細胞治療產品的功能表征分析提供解決方案，以確保制造的細胞產品的功能效力。
 

在細胞療法的生產工藝中，為了更好地解決工藝中的不足以及為盡快滿足并提速全封閉式自動化系統在市場中的應用，龍沙Lonza不斷對Cocoon®平臺進行優化，而傳說中的黑科技主要體現在Cocoon®平臺功能的靈活性、可拓展、全封閉式系統、自動化控制以及產業化輕松著地。
 

龍沙 Lonza Cocoon®全封閉自動化細胞治療生產平臺

豐富功能拓展：

Cocoon®適用于懸浮細胞、貼壁細胞生產，包括T細胞在內的各類血細胞、免疫細胞，集成了磁珠分選、病毒轉導或細胞轉染、細胞活化、增殖、收獲在內的多個步驟，整個過程簡化了從配方到最終產品的上游、下游細胞處理流程，形成了完整的細胞解決方案。
 

全封閉式系統：

Cocoon®全封閉一次性cassette耗材，提供37℃和4℃雙區控制，通過最大程度上減少人工接觸點，降低人為錯誤和環境潔凈度的風險。Cocoon®作為封閉式細胞生產平臺，摒除以往昂貴的A+B環境，采用C級環境即可完成操作，能夠滿足CAR-T、TCR-T工藝需求，提高了產品的整體安全性。
 

自動化控制：

在自動化的工藝流程由控制中樞監管，實現從磁珠分選，細胞轉染，細胞激活擴增至收獲全流程管控。全自動化控制系統，減少了人工誤差，提高了產品的可靠性和可重復性。
 

產業化輕松著地：

龍沙Lonza的Cocoon®自動化生產增強了可控性以及可復制性，能夠切實的滿足產品從PD生產工藝到IND的過渡，并且符合GMP生產要求，只需平行放大，以此快速實現產業化的落地。
 

總結

隨著平臺和工藝的發展，自動化的任務將變得越來越復雜。在達到完全的商業化模式之前，只有對生產工藝了解的越多才能更好地開發商業化工藝的系統、設備和傳感器的自動化策略。而在未來，全封閉式自動化生產系統將逐步替代半自動化生產方式成為細胞療法生產的主流，我們拭目以待吧。

文章來源：Lonza Bioscience