作者：Sonica Van Wyk，Bruker BioSpin核分子成像市場產(chǎn)品經(jīng)理
 
臨床前成像（PCI）對于從器官、組織、細胞和分子水平層面研究疾病狀態(tài)背后的生物學(xué)過程至關(guān)重要。揭示身體對生理或環(huán)境變化的反應(yīng)推動了尋找治療藥物對抗疾病的研究工作。新療法的療效和安全性也可以通過臨床前成像進行評估，以便研究人員了解藥物在組織中的分布模式。作為廣泛應(yīng)用于放射學(xué)、核醫(yī)學(xué)、地球物理學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域的一種成像技術(shù)，斷層掃描技術(shù)能根據(jù)物體的截面或投影提供有關(guān)物體的三維信息。常見的例子包括X射線、計算機斷層掃描（CT）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET），以及單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）。
 
CT掃描可提供受測對象的解剖學(xué)信息，而PET則通過提供功能成像，顯示生物分子活動在體內(nèi)的空間分布。PET作為臨床診斷以及臨床前用途目的的技術(shù)，發(fā)展于20世紀50年代，其應(yīng)用范圍伴隨放射性藥物（一組能發(fā)出輻射的藥物，通常包括放射性示蹤劑）的開發(fā)而擴大。臨床前研究用PET方便用戶在同一個動物受測對象身上進行重復(fù)實驗，以此提供強有力的有統(tǒng)計學(xué)價值的數(shù)據(jù)，從而減少研究所需的動物數(shù)量。因此，使用非侵入性活體成像技術(shù)提高每只動物的利用價值就變得越來越重要。
 
多模態(tài)成像

多模態(tài)斷層掃描，如PET/CT，是將PET所獲得的功能成像與CT掃描獲得的解剖成像相關(guān)聯(lián)。此外，PET還可以與其他技術(shù)相結(jié)合，如磁共振成像（MRI），使功能成像與軟組織形態(tài)成像相結(jié)合。由于具有卓越的軟組織對比度、成像時沒有CT的電離輻射風(fēng)險，并且能提供多參數(shù)數(shù)據(jù)，臨床前成像應(yīng)用越來越關(guān)注于PET/MR。多模態(tài)成像技術(shù)，如PET/CT、SPECT/CT、PET/MR和PET/SPECT/CT，在包括腫瘤學(xué)和心臟病學(xué)等各種研究應(yīng)用中都表現(xiàn)出了極高的價值。
 
監(jiān)測腫瘤發(fā)展

許多癌癥與高于正常細胞的新陳代謝轉(zhuǎn)換有關(guān)。葡萄糖攝取情況可通過PET以及注射放射性標記的葡萄糖類似物示蹤劑——如氟-18（¹⁸F）-氟脫氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）進行量化。這種方法還可用于檢測腫瘤負荷和分子生物標記物，從而助力癌癥檢測和治療反應(yīng)評估。PET/CT以及最近的PET/MR，均被用于確定¹⁸F-FDG的聚集區(qū)域，以獲得半定量標準化攝取值（SUV），輔助診斷腫瘤的惡性程度。
 
癌癥聯(lián)合治療方法向來被寄予厚望，在于其能夠處理多個分子靶點，并減少耐藥性的風(fēng)險。一項相關(guān)的研究使用了臨床前PET/CT成像來監(jiān)測不同治療組合的¹⁸F-FDG腫瘤攝取情況，包括單獨放療（Rad）、Rad+替莫唑胺（Tmz）、Rad+米非司酮（Mife）以及Rad+Mife+Tmz。Rad+Tmz是膠質(zhì)母細胞瘤的典型治療方案，但研究發(fā)現(xiàn)，與其他治療組合相比，使用Mife作為誘導(dǎo)劑更能抑制腫瘤生長1（圖1）。雖然尚不能完全確定Mife的這種化療輻射敏感效應(yīng)的機制，但這類研究有助于研究人員朝著改善現(xiàn)有癌癥療法邁出重要的一步。
 
各臨床前實驗室越來越意識到PET/MR對腫瘤研究的好處。得益于MRI對軟組織成像的獨特能力，用戶可以看到真正的腫瘤邊緣，并評估單個腫瘤內(nèi)的示蹤劑分布，以生成所需的感興趣體積（VOI），進而更準確地計算SUV。腫瘤邊緣檢測是對臨床前癌癥PET研究的一個獨特而重要的增強。
 
心臟病學(xué)

臨床前研究人員使用多模態(tài)PET成像來更深入地了解心血管代謝、炎癥和灌注。高空間和時間分辨率心臟成像對于分辨小動物心臟疾病特征（包括斑塊和缺血性病變）至關(guān)重要。心臟臨床前成像的主要評估參數(shù)是心肌代謝活力和灌注，但炎癥、神經(jīng)支配、凋亡和新生血管等其它參數(shù)也可通過PET來實現(xiàn)²。
 
MRI、PET和microCT成像在心臟病的研究、診斷和治療中已較為成熟。心肌PET被用于區(qū)分心臟疾病階段與正常生理階段，對評估治療策略以及確定冠狀動脈疾病（CAD）的成像生物標記物非常重要。分辨率是心臟成像的一個重要因素，因為血液濃度通常是從左心室獲取的。分辨率越高，部分容積效應(yīng)就越低，因此，心肌污染到成像所得的血液濃度的機會就越低。無論動物在視野（FOV）中的位置如何，均能保持高分辨率的PET掃描儀，如布魯克的PET系統(tǒng)，為多動物成像提供了可能，使研究人員能夠在最短的時間內(nèi)獲得低或超低的示蹤劑活性、高診斷精度的結(jié)果。
 
先進的臨床前PET掃描儀的分辨率達到了亞毫米水平，可精確檢測出微小病變，并更好地描述右心肌生理學(xué)特征。這些掃描儀還能在以前只能在大鼠身上進行的模型中對小鼠等小型動物進行成像，從而增加了對轉(zhuǎn)基因嚙齒動物品系的寶貴使用。最先進的PET/CT掃描儀所包含的CT功能為PET成像提供了補充信息，如小鼠模型中鈣化面積及血管和心臟結(jié)構(gòu)的精細形狀。盡管PET/CT被視為心臟成像的“黃金標準”，但PET/MR在這一臨床前研究領(lǐng)域的地位越來越高。MRI信息可用于回顧性心臟/呼吸門控（IntraGate，Bruker BioSpin），無需使用心電圖（ECG）電極。PET/MR指紋圖譜則可提供同一受測對象組織代謝狀態(tài)、結(jié)構(gòu)完整性、灌注、整體/局部功能和分子通路等相關(guān)信息。
 
PET/MR在斑塊成像和炎癥分子表征方面的出色表現(xiàn)，使之有助于表征與上述因素相關(guān)的疾病狀態(tài)。PET/MR還適用于針對炎癥性疾病所開發(fā)新藥的體內(nèi)監(jiān)測。PET成像是少數(shù)能夠描述心臟自主神經(jīng)失調(diào)的技術(shù)之一，其程度已被證明可識別那些有心血管事件風(fēng)險的人³。
 
技術(shù)發(fā)展

為了提供一流的成像結(jié)果，PET系統(tǒng)必須滿足一系列性能標準。探測器中阻止伽馬射線的材料（閃爍體）以及探測器設(shè)計都會影響圖像分辨率和靈敏度。閃爍體晶體的大小則會影響PET分辨率，致密、厚實的晶體通常是PET探測器的首選材料，因為它們能夠阻擋盡可能多的伽馬射線。

高分辨率成像還要求對環(huán)形直徑和相互作用深度（DOI）校正進行優(yōu)化。PET的靈敏度也有賴于近年來迅速發(fā)展的晶體技術(shù)。與傳統(tǒng)使用的像素晶體相比，連續(xù)晶體可以更好地測量光線分布，并大幅提高分辨率和靈敏度。
 
新的光探測技術(shù)與新型先進PET系統(tǒng)中的連續(xù)晶體閃爍體相結(jié)合，具備了無與倫比的成像能力。在這一系統(tǒng)中，連續(xù)晶體與硅光電倍增管（SiPM）光電傳感器耦合，以準確測定探測器晶體內(nèi)伽馬光子相互作用的所有三個空間坐標，從而產(chǎn)生亞毫米級的空間分辨率，毋須考慮正電子。這就是全視場精度（FFA），它帶來了不受可變樣本定位影響的、更具重現(xiàn)性的數(shù)據(jù)，以及更可靠的大樣本或全FOV內(nèi)多個動物的成像，提高了臨床前成像的準確性和通量。SiPM技術(shù)也因其與磁共振采用的強磁場的兼容性而變得越來越受歡迎。
 
未來方向

作為一種高靈敏度的非侵入性技術(shù)，PET可以幫助人們更好地了解疾病的根源，改進檢測和治療方法。臨床前PET研究促進了成像生物標記物的發(fā)展，其目標是將這些標記物轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，以識別有風(fēng)險或處于疾病早期的患者。多模態(tài)系統(tǒng)使研究人員可以簡單地將PET成像與CT、SPECT和MRI技術(shù)的優(yōu)點相結(jié)合，從而獲得最理想的成像結(jié)果。
 
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參考文獻

1. Llaguno-Munive M, Medina LA, Jurado R, Romero-Piña M andGarcia-Lopez P (2013) Mifepristone improves chemo-radiation response in glioblastoma xenografts, Cancer Cell International, 13:29, https://doi.org/10.1186/1475-2867-13-29
2. Nekolla SG, Rischpler C, Paschali A and Anagnostopoulos C (2017) Cardiovascular preclinical imaging, Q J Nucl Med Mol Imaging, 61:48-59, DOI: 10.23736/S1824-4785.16.02960-5.
3. Schwaiger M, Kunze K, Rischpler C and Nekolla, SG. (2017) PET/MR: Yet another Tesla? Journal of Nuclear Cardiology, 24:1019-31.

關(guān)于作者
Sonica Van Wyk，Bruker BioSpin核分子成像市場產(chǎn)品經(jīng)理
Sonica在臨床前成像行業(yè)擁有15年的豐富經(jīng)驗。她的專長包括市場營銷、產(chǎn)品管理、銷售和渠道計劃、眾多產(chǎn)品發(fā)布、活動，幫助公司樹立或重塑品牌，以在不斷發(fā)展的生命科學(xué)領(lǐng)域保持領(lǐng)先。
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