乙型肝炎病毒Hepatitis B virus

是一種主要的全球公共衛(wèi)生威脅，全球慢性感染者超過2.92億，其中包括中國的8600萬人。慢性HBV感染者患HBV相關(guān)肝病的風(fēng)險(xiǎn)較大，如肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。多重耐藥乙型肝炎病毒（MDR-HBV）在同一病毒基因組中有多個(gè)突變，這些突變賦予HBV對(duì)抗病毒藥物互補(bǔ)交叉的耐藥性，有可能導(dǎo)致治療困難和公共傳播。目前MDR-HBV的大樣本研究仍然缺乏數(shù)據(jù)，本文研究統(tǒng)計(jì)分析了2007年7月至2019年6月期間，在中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心（原名北京302醫(yī)院）采集的28236名患者的36500份血清樣本，通過Sanger測序法進(jìn)行耐藥性檢測，以闡明多重耐藥HBV的臨床患病率和病毒學(xué)特征。

主要結(jié)果

本研究通過直接序列分析，0.81%（229/28236）的慢性乙肝患者中檢測到多重耐藥突變（MDR）。克隆測序的檢出比例為0.67%。與MDR突變陰性患者相比，MDR突變陽性患者年齡更大（46歲對(duì)42歲，P<0.05），LAM/LdT、ADV和ETV的用藥史更多（68.2%對(duì)54.5%，87.1%對(duì)59.9%，45.2%對(duì)25.7%，均P<0.05），C型HBV比例最高。

對(duì)9名具有代表性的MDR突變陽性患者（NAs治療持續(xù)時(shí)間為43（33–103）個(gè)月）多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清樣本進(jìn)行縱向分析，了解患者用藥經(jīng)歷與MDR突變的關(guān)系。

基于pTriEx-mod-1.1載體構(gòu)建了各種突變或野生型RT基因，構(gòu)建四個(gè)野生型（WT）和十個(gè)MDR突變菌株，對(duì)復(fù)制能力和耐藥性進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)。相對(duì)于野生型，10株耐多藥菌株的復(fù)制能力顯著低于野生型菌株。雖然突變增強(qiáng)了菌株的生存能力，但是也抑制了其復(fù)制能力。

本研究闡明了多重耐藥HBV的臨床患病率和病毒學(xué)特征，主要發(fā)現(xiàn)如下：

（1）接受NAs治療的患者中有0.67% （190 / 28236）出現(xiàn)多重耐藥HBV。
（2）因使用低遺傳屏障NAs藥物造成的連續(xù)NAs治療欠佳或失敗，是多重耐藥HBV的形成重要因素之一。
（3）共鑒定出16株耐多藥菌株，包括11株未報(bào)道的新菌株。
（4）多重耐藥HBV復(fù)制能力，與病毒基因組上的原發(fā)耐藥突變數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。
（5）在體外，TDF/TDF+ETV在抑制MDR HBV復(fù)制方面優(yōu)于ADV+ETV。本研究為多重耐藥HBV提供了新的見解，對(duì)HBV耐藥性的管理具有臨床意義。

原文：Liu Y, Chen R, Liu W, et al. Investigation of multidrug-resistancemutations of hepatitis B virus (HBV) in a large cohort of chronic HBV-infectedpatients with treatment of nucleoside/nucleotide analogs[J]. Antiviralresearch, 2021, 189: 105058.

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