在大腦中存在一個主要的上行痛覺通路：起始于脊髓背角，終止于臂旁外側核（LPB）。已有研究表明臂旁核是多巴胺能神經元傷害性輸入的重要來源。LPB是如何調控多巴胺能神經元參與疼痛的呢？

       通過光遺傳學激活LPBVGLUT2，結合離體腦片電生理記錄，研究人員發現LPB與SNR的GABA能神經元形成興奮性連接，與VTADA → NAcLat神經元也形成興奮性連接，而VTA的GABA能神經元很少受LPB的支配。值得注意的是，LPB與VTADA形成興奮性連接，與VTADA在疼痛刺激下活動受抑制的事實相矛盾。

圖1.LPB投射到中腦的功能性解剖。

a-c, LPBVGLUT2到VTA、SNR和CeA的纖維投射。d-f, 投射到VTA、SNR和CeA的LPB神經元在LPB的亞區分布。g-j,光遺傳學激活LPBVGLUT2 → VTADA或LPBVGLUT2 → SNR時，對VTADA → NAcLat神經元或SNR神經元的電生理記錄。k, 光遺傳學激活LPBVGLUT2 → VTA的GABA能神經元時，對VTA的GABA能神經元的電生理記錄。l-m, 光遺傳學激活LPBVGLUT2時，VTADA → NAcLat神經元或SNR神經元的放電頻率變化。
 

       為了解開這一謎團，研究人員首先發現了脊髓后角的上行纖維主要投射到LPB → SNR神經元，且電生理記錄顯示該投射形成興奮性連接。

圖2.脊髓后角神經元投射到LPB → SNR神經元。
a-c, 脊髓后角投射到LPB的ChR2陽性神經元（綠色）主要位于LPB → SNR神經元所在亞區（LPBd）。d, 光遺傳學激活脊髓后角 → LPB神經元時，對LPB → SNR或LPB → VTA神經元的電生理記錄。
 

       進一步，研究人員研究了LPB → SNR是否被傷害性刺激激活。利用在體光纖鈣信號和在體電生理記錄，研究人員發現大量LPB → SNR能被機械性和熱痛刺激激活。
 

       接下來，研究人員發現抑制LPB → SNR通路能緩解疼痛。在炎癥性疼痛和神經病理性疼痛模型中，利用光遺傳學抑制LPB → SNR或特異性消融這一通路均能顯著緩解疼痛的行為學反應。
 

圖4.抑制LPB → SNR降低疼痛的行為學反應。
a-f, 光遺傳學抑制LPBVGLUT2 → SNR對福爾馬林試驗中lick相關行為學和機械性痛閾的影響。g-m, 光遺傳學抑制LPBVGLUT2 → SNR對神經結扎模型動物的機械痛閾、熱痛閾和條件性位置偏愛的影響。
 

       接下來，研究人員解析了當LPB → SNR通路被激活時，SNR的GABA能神經元的下游通路如何影響VTADA神經元。

       首先，研究人員利用在體電生理記錄發現，當光激活LPB → SNR時，所記錄的57%的SNR神經元增加了放電。并且這些神經元在pinch、heat或shock刺激下也增加了放電。

圖5.接受LPB投射的SNR神經元被多種傷害性刺激所激活。
 

       然后，利用順行跨突觸示蹤技術，研究人員發現接受LPB投射的SNR神經元不僅投射到VTA，而且大量回返投射到LPB中LPB → lateral VTA所在亞區。

       基于這一解剖學特征，研究人員提出問題：SNR的GABA能神經元是否直接抑制VTADA神經元，以及是否通過抑制LPB → lateral VTA從而間接抑制VTADA神經元？

       結合光遺傳學和離體電生理記錄，研究人員發現SNR與VTA → NAcLat神經元形成抑制性突觸連接，與LPB → VTA神經元也形成抑制性突觸連接。SNR的GABA能神經元的激活能夠抑制LPB → VTA神經元的自發性放電。因此，實驗結果驗證了SNR能夠直接和間接抑制VTA神經元。

       研究人員還驗證了利用光遺傳學激活LPB → VTA神經元能夠緩解炎癥性疼痛模型誘導的疼痛行為學反應。

圖6.接受LPB投射的SNR神經元直接和間接支配VTA的DA神經元。

a-b, 接受LPB投射的SNR神經元投射到VTA和LPB中LPB → VTA所在亞區。c-f, 對接受SNR投射的VTA → NAcLat和LPB → VTA神經元的電生理記錄。g-i, 光遺傳學激活SNR的GABA能神經元時，對接受SNR投射的LPB → VTA神經元的電生理記錄。j-l, 光遺傳學激活LPB → VTADA神經元對福爾馬林試驗的lick相關行為學的影響。
 

       最后，研究人員解答了疼痛是否通過LPB介導的通路抑制NAcLat中DA的釋放。利用在體光纖鈣信號記錄，當用光遺傳學激活SNR → LPB時，研究人員記錄到了NacLat中的DA神經元的活動顯著降低。并且，選擇性消融LPB → SNR顯著緩解了疼痛誘導的DA釋放減少。

圖7.LPB參與疼痛誘導的體內DA釋放的減少。

a-e, 光遺傳學激活SNR → LPB的神經纖維時，對VTADA投射到NAcLat和NAcMed的神經纖維的鈣信號記錄。f-i, 選擇性消融LPB → SNR對tail shock和tail pinch引起的NAcLat中DA熒光指示劑（dLight1.2）信號的影響。
 

綜上所述，該研究揭示了痛覺信號通過脊髓-臂旁-中腦環路抑制伏隔核中多巴胺的釋放，加深了我們對于疼痛影響大腦中多巴胺活動的理解。

圖8.通路模型圖。

痛覺信號經脊髓后角、腦橋投射到中腦，抑制投射到伏隔核的DA神經元。

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