持續壓力引起抑郁、焦慮等精神疾病免疫學基礎講解
前言：為了某些重大事件，“打雞血”，不知疲倦...；但是此狀態不宜持續存在，事件過后，放空自己，恢復機體穩態...；否則精神疾患會“主動”找上你...。
為了定義大腦與免疫系統之間的雙向關系，20世紀60年代引入了“心理神經免疫學”一詞。免疫系統的變化會導致情緒和行為等心理狀態的深刻改變，而細胞因子則是聯系神經，內分泌和免疫系統的基礎。
全身感染、癌癥、自身免疫性疾病期間，促炎細胞因子（IL-1，IL-6，TNF-α和IFN-γ等）可引起行為癥狀，稱為疾病行為，伴隨著情緒低落、食欲障礙、睡眠障礙、心理運動障礙、疲勞、能量喪失、思維或集中困難。這些研究表明細胞因子在情緒障礙和行為功能障礙中起著關鍵作用。
臨床研究中，患有抑郁癥的患者，觀察到促炎細胞因子的血漿濃度增加與精神疾病的嚴重程度、下丘腦垂體-腎上腺(HPA)軸的過度活躍，神經遞質5-羥色胺(5-HT)的缺乏密切相關。
Stress與神經炎癥（文獻1）
細胞因子
細胞因子是從外周免疫細胞（單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞)及一些非免疫細胞釋放的信號分子， 它們作為細胞間信使，參與免疫系統的激活、細胞分化和細胞死亡。
細胞因子包括促炎癥細胞因子和抗炎癥細胞因子。促炎細胞因子，如IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α，它們激活炎癥。相反，抗炎細胞因子IL-4、IL-10、IL-13抑制炎癥。細胞因子相互作用，保持促炎和抗炎細胞因子之間的平衡。
全身注射促炎細胞因子可誘導抑郁樣行為，而抑郁癥中抗抑郁藥的治療可抑制細胞因子的產生及其作用。外周免疫系統產生的促炎細胞因子直接傳遞到中樞神經系統，或通過增加一氧化氮(NO)、前列腺素(PGE2)間接影響大腦。細胞因子也由大腦的神經元和膠質細胞（小膠質細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞）產生，并可引起中樞神經系統的異常。
神經炎癥
外周細胞因子具有親水性，由于其相對較高的分子量，在正常條件下不能通過血腦屏障(BBB）。在病理條件下，BBB通透性增加，外周細胞因子可以通過BBB。
此外，外周產生的細胞因子可以穿過腦室周圍組織和脈絡叢，這些是BBB相對容易滲漏的區域。
另一種機制是細胞因子與迷走神經周圍傳入神經纖維結合，然后通過激活孤束核和后區將細胞因子信號傳遞到相關腦區。然后，這些細胞因子信號通過次級介質PGE2引起生理和行為反應。
外周激活的細胞因子運到腦，刺激小膠質細胞和星形膠質細胞，進而產生細胞因子。小膠質細胞是大腦炎癥的主要細胞，可產生促炎細胞因子、NO和活性氧。
此外，外周炎癥增加的小膠質細胞將單核細胞招募入大腦，可進一步產生促炎細胞因子。PET成像研究發現自殺者大腦，發現小膠質細胞活化，產生促炎細胞因子，進而增加神經毒性代謝物來影響大腦，或者直接對參與調節情緒反應的特定腦區（包括杏仁核、海馬、下丘腦和大腦皮層）施加神經毒性效應。
--神經炎癥對神經遞質的影響
促炎細胞因子包括IL-1β、IFN和TNF可以降低神經遞質（如5-HT、NE、DA和興奮性氨基酸谷氨酸等）的生物利用度。如促炎細胞因子的增加IDO，導致5-HT合成減少，并降低突觸中5-HT的有效性。細胞因子誘導的NO激活，可導致四氫生物蝶呤的減少（四氫生物蝶呤作為酪氨酸羥化酶的輔酶），可導致DA和NE減少。
炎癥因子、神經遞質與情感障礙（文獻2）
--神經炎癥對神經回路的影響
研究體內抑郁癥中小膠質細胞活化，利用各種PET配體對小膠質細胞轉運蛋白標記，進行了PET成像。
抑郁癥相關的小膠質細胞激活主要集中在前額葉皮層、島葉和前扣帶回皮質(ACC)，與抑郁癥的嚴重程度和持續時間有關。
自殺不僅與小膠質細胞活化有關，而且與血管周圍巨噬細胞增強有關。炎癥可以影響海馬齒狀回BDNF等生長因子，也會影響神經元完整性，最終影響學習和記憶。
細胞因子影響神經遞質系統，特別是DA，從而抑制皮質紋狀體回路中，涉及基底節區、腹內側額葉前葉皮質和膝下和背側ACC(分別為sgACC和dACC)的獎勵動機，同時也激活調節焦慮、覺醒和恐懼的回路（包括杏仁核、海馬、dACC和島葉）。
--精神疾病與神經炎癥
抑郁和焦慮，小膠質細胞的激活，外周巨噬細胞向大腦的募集是關鍵。另一方面，與抑郁樣癥狀相關的神經炎癥狀態，也可能是由于周圍或中央慢性炎癥導致，這種過程持續激活外周巨噬細胞，向大腦發送炎癥信號，導致單胺耗竭，神經營養素下調，糖皮質激素受體抵抗，以及谷氨酸、皮質激素釋放激素和糖皮質激素水平過高。
急性心理應激可誘導抗炎和促炎反應。免疫系統細胞通常對應激源引起的糖皮質激素敏感增加。糖皮質激素通過與糖皮質激素受體結合來調節免疫功能和HPA軸。一旦激活，糖皮質激素受體轉運到細胞核內，上調抗炎細胞因子如IL-10的表達，抑制促炎癥信號通路(如NF-κB)。在急性應激期間，GR敏感性的增加導致炎癥的更好控制。然而，慢性應激和抑郁期間糖皮質激素水平較低，類固醇耐藥性(例如，較低的GR數或降低的親和力)發生，通過激活NF-κB及其編碼促炎介質的靶基因，導致炎癥增加。炎性細胞因子可激活HPA軸，抑制抑制性反饋回路，增加皮質醇，降低神經可塑性，引起抑郁。
精神疾病抗炎治療的機會
除常規抗炎藥物外，理論上，促炎細胞因子受體抑制劑，促炎細胞因子拮抗劑，抗炎細胞因子均可應用于抑郁癥和焦慮癥的治療。
事實上，TNF-α拮抗劑和抗炎藥，如omega3和姜黃素可以作為抗抑郁藥
在非甾體抗炎藥物中，阿司匹林（乙酰水楊酸）被稱為環氧合酶(COX)-1和COX-2的不可逆抑制劑，在幾項臨床研究中與常規抗抑郁治療聯合使用時已被證明具有抗抑郁作用。
Celecoxib是一種COX-2選擇性抑制劑，在抑郁癥患者的幾項臨床研究中，與常規抗抑郁藥聯合使用，已被證明具有抗抑郁作用（文獻4）。
在TNF-α拮抗劑中，英夫利昔單抗目前被用作自身免疫性疾病的治療，但也被視為治療耐藥抑郁癥的治療方法。在一項隨機對照研究中，英利昔單抗在高值組(高于5mg/dL)中，證實了抗抑郁作用（文獻5）。
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