精神分裂癥的新發(fā)突變支持染色質重塑在精神性疾病中的作用
精神分裂癥是一種嚴重且復雜的心理疾病，其致病機理尚未明確。最近的一項研究1，在一組精神分裂癥病人中進行新發(fā)突變（de novo mutation）的掃描，并將結果與其他精神性疾病如孤獨癥、智力低下等的突變進行了比較，發(fā)現了這些疾病之間擁有相似的遺傳學背景，可能通過影響大腦的表觀調控導致疾病發(fā)生。
此次研究的樣本來自57個疾病患者家庭，其中15個家庭有家族性精神分裂史，其他病人為后發(fā)性精神分裂。對這些家庭的父母與患兒3人組，利用NimbleGenSeqCap EZ Exome v2.0捕獲人外顯子組序列，共完成了171個全外顯子組測。每個樣品平均獲得94.2M條序列，外顯子組的平均深度 67x，90%的序列有10x以上的覆蓋。在測序深度>10x的序列中發(fā)現的SNP，通過與其父母樣本中的突變、Exome Variant Server 6500及1000 Genomes的數據比較后，挑選出患者基因組中的新發(fā)突變，其中59個新發(fā)突變及6個Indel都通過了sanger測序驗證。
健康人群的外顯子組比較后發(fā)現，在后發(fā)型精神分裂病人中發(fā)現異義突變頻率未有顯著提高，而無義新發(fā)突變頻率增加了3.5倍，且這些無義突變會使所在基因有更大的可能性發(fā)生單倍劑量不足。另外，從基因功能分析，這些無義突變所在的基因對于突變容忍度低（RVIS值高）。
表：前15%的RVIS（Residual variation intolerance score）基因列表。摘自SE McCarthy et al. De novo mutations in schizophrenia implicate chromatinremodeling and support a genetic overlap with autism andintellectual disability. Mol Psychiatry.Molecular Psychiatry (2014), 1–7
新發(fā)突變所在基因中，有一些已知與孤獨癥相關，如AUTS2, CHD8 及 MECP2；還有一些與智力低下有關，如HUWE1 及 TRAPPC9，表明這三種疾病在疾病遺傳學背景上相互交錯。在功能學上，CHD8, MECP2及HUWE1 都在轉錄的表觀遺傳路徑中起到一定的作用，說明表觀遺傳學的改變可能在疾病發(fā)生發(fā)展中起作用。
這次研究的分析結果與其他神經發(fā)育異常的外顯子組測序有相似的結論，即精神性疾病相關基因突變可能影響了大腦發(fā)育及認知形成過程中表觀遺傳學的調控，這可能是致病機制的中心，也可能是此類疾病治療的靶點。
1. SE McCarthy, J Gillis, M Kramer, J Lihm, S Yoon, Y Berstein, M Mistry, P Pavlidis, R Solomon, E Ghiban, E Antoniou, E Kelleher,C O’Brien, G Donohoe, M Gill, DW Morris, WR McCombie and A Corvin. De novo mutations in schizophrenia implicate chromatinremodeling and support a genetic overlap with autism andintellectual disability. Mol Psychiatry. advance online publication 29 April 2014; doi: 10.1038/mp.2014.29
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