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賽業生物OX40人源化小鼠,助力腫瘤研究

瀏覽次數:696 發布日期:2021-2-2  來源:本站 本站原創,轉載請注明出處
   

 

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免疫檢查點是指免疫細胞擁有的一組具有調節和控制免疫應答持久性同時保持自我耐受的信號通路分子。免疫檢查點可以是刺激性或抑制性的。免疫應答的功效由共刺激信號和共抑制信號之間的微妙平衡決定。抗原性的MHC/肽復合物與T細胞受體相互作用誘導的信號傳導是T細胞活化的先決條件,但不足以單獨啟動T細胞反應。共刺激分子的進一步信號傳導對于T細胞的最佳啟動、擴增和分化至關重要。這些分子主要分為兩大類:免疫球蛋白超家族(IgSF)和腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRSF)。OX40是腫瘤壞死因子受體超家族成員4(TNFRSF4),是一類重要的T細胞共刺激分子,曾被人喻為繼PD-1/L1之后的又一藍海。

 

OX40(CD134)是一種1型跨膜糖蛋白,OX40L是OX40的配體,它們在活化的CD4,CD8 T細胞以及其他幾種淋巴和非淋巴細胞上表達,調節T細胞,抗原呈遞細胞和自然殺傷(NK)細胞產生的細胞因子,并調節細胞因子受體的信號傳導。

 

OX40可以誘導抗凋亡(Bcl-2、Bcl-xl和Bfl-1)和細胞周期(Survivin)蛋白的表達。OX40可抵消免疫細胞(包括CD4+和CD8+T淋巴細胞、NK細胞和B淋巴細胞)的抑制,同時直接刺激效應T細胞。

圖1. OX40的作用機制

 

對于抗CTLA-4治療,有證據表明通過表達Fcγ受體的巨噬細胞選擇性清除TME中的Treg細胞,這表明OX40定向抗體也可以消耗TME中的OX40+ Treg,而不會減少表達該受體的效應T細胞。Zhang等人表明,OX40共刺激導致FOXP3基因表達的抑制,這對Treg分化至關重要,這是通過兩個獨立的機制:增強激活蛋白1轉錄因子BATF、BATF3的表達以及激活AKT-雷帕霉素的哺乳動物靶標(mTOR)途徑。在臨床前模型中,有證據表明,抗OX40單克隆抗體(mAb)處理后,腫瘤浸潤的Treg細胞可降低IL-10的產生,從而使樹突狀細胞(DC)成熟,這可能是由于下調了轉錄因子干擾素調節因子1 mRNA的表達。因此,它產生了一種允許的免疫狀態,并導致髓樣細胞的積累以及先天性和適應性免疫的發展,這是抗OX40的抗腫瘤作用的重要步驟。

 

考慮到使用共刺激受體作為靶向治療以增強針對腫瘤的免疫反應的生物學原理,并且基于體外結果,已經開發了許多刺激OX40信號傳導的藥物:OX40特異性激動劑抗體、OX40L-Fc融合蛋白、用OX40L mRNA轉染DC以及工程改造為在表面表達OX40L的腫瘤細胞。

表1. 靶向OX40的藥物

 

在幾種臨床前癌癥模型中已顯示出針對OX40的免疫細胞調節和抗腫瘤活性,抗OX40和抗CTLA-4的聯合治療導致CD4+和CD8+T細胞的增殖和活性顯著增加,與抗OX40單藥治療相比,轉化為更好的結果。雖然OX40靶向治療在荷瘤小鼠身上顯示了令人印象深刻的結果,但初步的臨床數據表明,其作為單一療法在人類中的療效并不高。OX40共刺激與針對抑制性受體如抗PD-1和抗PD-L1的免疫療法結合使用是一種很有前途的策略。期待聯合療法能夠早日在臨床研究中得到驗證,為更多患者帶來創新療法。

 

參考文獻:

1. Silva C A C, Facchinetti F, Routy B, et al. New pathways in immune stimulation: targeting OX40[J]. ESMO Open, 2020, 5(1).

2. Webb G J, Hirschfield G M, Lane P J L. OX40, OX40L and Autoimmunity: a Comprehensive Review[J]. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 2016, 50(3):312-332.

 

賽業生物OX40人源化小鼠,助力腫瘤研究

品系背景:C57BL/6N

 

品系構建策略:

在小鼠OX40基因位點敲入人源OX40構建而成,該人源化模型表達了一個全人源化的OX40蛋白,包括人源胞外、跨膜和胞內結構域。

 

品系說明:

■ hOX40在小鼠體內表達具有正常的生理表達和調節模式。

■ 保留了靶點和配體的相互作用。

■ 小鼠的免疫系統功能健全。

■ 缺乏小鼠靶基因的表達,從而避免了交叉反應。

 

研究應用:

能在免疫系統功能健全的小鼠中進行靶向人免疫檢查點OX40的免疫腫瘤藥物的體內功效評估和分析。

 

模型驗證:

圖2. hOX40表達模式與mOX40在野生型小鼠的表達模式一致。在mIL-2的存在的前提下,用αCD3 /αCD28激活脾細胞、hOX40和 mOX4分別在hOX40小鼠和野生型小鼠的(A)Tregs亞群(viable,CD3+CD4+CD25+Foxp3+)、(B)CD4+ (viable,CD3+CD4+Foxp3+) 和(C)CD8+(CD3+CD8+)T細胞上分別表達。hOX40和mOX40在hOX40小鼠和野生型小鼠的(D)Treg、(E)傳統CD4和(F)CD8 T細胞上的表達動力學。

 

圖3. hOX40在體外對效應T細胞起作用。αCD3/αCD28激活從脾臟和淋巴結分離的T細胞(CD8+T細胞),hOX40L或IgG-Fc處理CD8+T細胞,可以看到hOX40L處理下,明顯促進了人源化OX40小鼠的CD8+T細胞的增殖和IFNγ的分泌。(A)流式圖;(B)代表性直方圖;(C)ELISA檢測培養上清液mIFN-γ的產生。

 

圖4. αhOX40在hOX40小鼠體內具有抗腫瘤活性。用αhOX40(BMS-986178類似物)處理移植了MC38腫瘤的hOX40小鼠。腫瘤的增殖明顯受到抑制。

 

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