腫瘤干細(xì)胞是一群具有自我更新、多向分化潛能、具有啟動和重建腫瘤組織表型能力的腫瘤細(xì)胞。前期研究均表明，腫瘤干細(xì)胞參與腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和對化療和放療耐受。因此，靶向腫瘤干細(xì)胞的治療策略將有望為癌癥的治療帶來希望。科學(xué)家們也在腫瘤干細(xì)胞的研究中投入了不少精力，試圖通過腫瘤干細(xì)胞的研究解決腫瘤起源及治療的問題。一方面，科學(xué)家們在不斷深入研究腫瘤干細(xì)胞的起源及其與腫瘤發(fā)生發(fā)展治療預(yù)后的關(guān)系，另一方面，科學(xué)家們也在不斷開發(fā)針對腫瘤干細(xì)胞的藥物和治療方案。

下面小編將為大家盤點2016年腫瘤干細(xì)胞領(lǐng)域的重磅研究，希望與大家一起學(xué)習(xí)探討！

【1】Cancer Res:發(fā)現(xiàn)小分子LF3強(qiáng)效地殺死癌干細(xì)胞

     Doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-1519

近日，來自德國馬克斯-德爾布呂克分子醫(yī)學(xué)中心(Max Delbrück Center for Molecular Medicine)沃爾特-伯徹米爾實驗室的Liang Fang和他的同事們發(fā)現(xiàn)一種分子能夠破壞依賴于WNT信號的癌干細(xì)胞存活所必須的生化信號。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在Cancer Research期刊上。

多年來，沃爾特-伯徹米爾實驗室致力于揭示一種被稱作Wnt信號通路的分子網(wǎng)絡(luò)，其中Wnt信號途徑在健康的胚胎發(fā)育中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。在正常情形下，當(dāng)Wnt分子分泌出來，結(jié)合到鄰近細(xì)胞表面上的受體，并在這些細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)一系列生化信號時，Wnt信號通路才被激活。這種化學(xué)信號在不同分子間傳遞，直到它激活一種轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，接著該復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，開啟基因轉(zhuǎn)錄。在環(huán)境刺激作用下，細(xì)胞產(chǎn)生RNA和蛋白來加以應(yīng)對。在癌癥中，通過癌基因和Wnt信號通路下游的腫瘤抑制基因的突變，Wnt信號能夠不再依賴于這些刺激，這就導(dǎo)致Wnt信號一直處于激活狀態(tài)。

在當(dāng)前的這項研究中，Liang Fang和他的同事們著重研究Wnt信號通路中一種被稱作β-連環(huán)蛋白(beta-catenin)的組分。在環(huán)境信號缺乏時，β-連環(huán)蛋白被擋在細(xì)胞核外，它與一種蛋白復(fù)合體結(jié)合在一起，并最終讓它降解。外界信號能夠讓它從這種破壞復(fù)合體中釋放出來，并遷移到細(xì)胞核中。在那里，β-連環(huán)蛋白結(jié)合到諸如TCF4之類的轉(zhuǎn)錄因子，它們一起激活特異性的靶基因。在過去幾年，沃爾特-伯徹米爾實驗室和其他人已證實癌干細(xì)胞需要來自這種通路的持續(xù)激活才得以存活和維持。

為了發(fā)現(xiàn)一種抑制劑，研究人員利用AlphaScreen和酶聯(lián)免疫吸附檢測(ELISA)技術(shù)加以篩選，最終發(fā)現(xiàn)一種被稱作LF3的化合物強(qiáng)烈地抑制它們之間的結(jié)合。這種抑制效應(yīng)是在試管中發(fā)現(xiàn)的。細(xì)胞水平實驗結(jié)果顯示LF3在細(xì)胞中也同樣有效地阻止它們之間的結(jié)合。結(jié)果還表明，LF3似乎對健康細(xì)胞一點影響都沒有。

這些都是積極的信號，但是還有最后一項實驗需要開展。為此，研究人員與德國EPO有限公司合作培育出攜帶源自人結(jié)腸癌干細(xì)胞的腫瘤的小鼠。接著他們使用LF3來治療這些小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤生長顯著下降，而且腫瘤內(nèi)似乎不存在癌干細(xì)胞，這表明LF3似乎強(qiáng)效地促進(jìn)這些癌干細(xì)胞分化為良性病變組織，與此同時，除Wnt信號通路之外的其他信號通路并未受到干擾。這些表明LF3非常有望成為一種先導(dǎo)化合物，為開發(fā)出治療依賴于Wnt信號通路的人腫瘤的方法奠定基礎(chǔ)。

【2】Science：腫瘤干細(xì)胞可被藥物逆轉(zhuǎn)

     Doi: 10.1126/science.aad3680

最近由著名腫瘤生物學(xué)家Robert A. Weinberg帶領(lǐng)的團(tuán)隊在Science雜志上的發(fā)表了一項精彩的研究工作。他們嘗試去找到能特異殺死這些導(dǎo)致癌癥發(fā)生或著抑制住這些具有高侵襲性的癌細(xì)胞的靶向藥物。Weinberg 假設(shè)通過靶向藥物可以誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞從間質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)向上皮細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)化（mesenchymal-to-epithelial transition, MET），使得具有高度轉(zhuǎn)移能力的腫瘤干細(xì)胞在藥物的靶向誘導(dǎo)下，"恢復(fù)"成為有極性的上皮特性的細(xì)胞。這樣，腫瘤干細(xì)胞在患者體內(nèi)喪失了高度侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移的能力。

通過一系列篩選實驗，科研人員發(fā)現(xiàn)通過霍亂毒素或者佛司可林處理間質(zhì)細(xì)胞后，這些細(xì)胞分化成為良性的上皮細(xì)胞，從而喪失腫瘤生成的能力。而且在體外實驗中，這些處理后的細(xì)胞喪失了對常規(guī)化療藥物的抗性。

最后，科研人員進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，這些藥物可以使細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度升高，從而更加強(qiáng)烈地激活了PKA信號。其中一個關(guān)鍵H3K9組蛋白去甲基酶PHF2是PKA的底物，它是cAMP促進(jìn)MET過程中一個關(guān)鍵分子。通過基因組表觀遺傳分析PHF2的功能，他們還比較了在PKA激活前與激活后，細(xì)胞表觀遺傳上發(fā)生的變化。最后確定了PHF2促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)上皮相關(guān)基因的去甲基化，從而解除了這些基因的轉(zhuǎn)錄抑制，最后促進(jìn)了細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為上皮細(xì)胞狀態(tài)。

【3】Nature：“黑化”的干細(xì)胞才是皮膚癌形成的真正元兇

     Doi:10.1038/nature19069

最近科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了基底細(xì)胞癌的細(xì)胞起源，并揭示了導(dǎo)致這種侵襲性腫瘤生長的系列事件。基底細(xì)胞癌是最常見的一種皮膚癌癥。來自比利時和英國的科學(xué)家們最近在國際學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了一項研究進(jìn)展，他們在小鼠中發(fā)現(xiàn)了皮膚干細(xì)胞和祖細(xì)胞如何應(yīng)答激活的癌基因。他們的研究證明祖細(xì)胞能夠形成良性病變，只有干細(xì)胞才具有導(dǎo)致致命侵襲性腫瘤形成的能力。

研究人員首先構(gòu)建了能夠在皮膚干細(xì)胞和祖細(xì)胞中特異性激活癌基因的小鼠模型，并將癌基因產(chǎn)物進(jìn)行了熒光標(biāo)記，這樣癌基因發(fā)生激活的細(xì)胞就能夠被輕易找到，并且隨著細(xì)胞增殖的進(jìn)行，形成的子代細(xì)胞也可以被追蹤。隨后研究人員利用數(shù)學(xué)模型對熒光標(biāo)記細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)只有突變干細(xì)胞形成的克隆能夠越過細(xì)胞凋亡繼續(xù)進(jìn)行分裂和增殖，并發(fā)展為基底細(xì)胞癌。而祖細(xì)胞形成的克隆的生長會受到細(xì)胞凋亡的限制，只能形成良性病變。該研究解決了長期以來一直存在爭議的一個問題：究竟什么樣的細(xì)胞類型會導(dǎo)致侵襲性皮膚腫瘤。除此之外還表明靶向參與細(xì)胞命運決定的信號途徑可能是阻止腫瘤形成的更有效方法，了解這一點將有助于開發(fā)新的治療方法。

【4】Nat Commun：新型WNT抑制劑有望清除癌癥干細(xì)胞用于結(jié)直腸癌治療

     Doi:10.1038/NCOMMS12586

近日，包括日本國家癌癥中心在內(nèi)的多家科研機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)表文章，宣布開發(fā)出一種叫做NCB-0846的小分子Wnt抑制劑。Wnt信號途徑是癌癥干細(xì)胞發(fā)育的一條關(guān)鍵途徑，這種抑制劑的出現(xiàn)或為藥物難治性結(jié)直腸癌病人提供新的治療選擇。

研究人員對一個針對激酶建立的化合物分子庫進(jìn)行篩選，經(jīng)過優(yōu)化之后發(fā)現(xiàn)了一種叫做NCB-0846的化合物，這種化合物能夠有效抑制TNIK的激酶活性。X射線晶體結(jié)構(gòu)分析表明NCB-0846與TNIK結(jié)合形成一種不活躍的構(gòu)象，可能導(dǎo)致Wnt信號的抑制。除此之外研究結(jié)果還表明通過口服給藥可以抑制人源異種移植結(jié)直腸癌小鼠模型的腫瘤生長，這種化合物還能抑制結(jié)直腸癌干細(xì)胞活性和分子標(biāo)記物的表達(dá)。研究人員表示：“我們非常高興看到NCB-0846能有這樣令人興奮的臨床前結(jié)果，特別是考慮到到目前為止靶向該途徑一直存在巨大困難。我們希望能夠盡快進(jìn)行臨床試驗。”

【5】Blood：靶向白血病干細(xì)胞才是治療白血病的關(guān)鍵

     Doi:10.1182/blood-2016-02-695312

羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員最近發(fā)表了一項研究成果，他們證明了為何白血病如此難以治療，并且提示目前的藥物開發(fā)方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)整靶向更多基因或信號通路。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Blood上。這項研究首次在一個較長的時間段內(nèi)檢測了白血病干細(xì)胞如何變化，并首次在對應(yīng)不同時間節(jié)點的樣品中同時分析了一些已知的生物標(biāo)記物。

這些新發(fā)表的數(shù)據(jù)來自25名病人，數(shù)據(jù)表明在診斷和復(fù)發(fā)時期白血病干細(xì)胞池增加了9到90倍。干細(xì)胞池的擴(kuò)張可能導(dǎo)致疾病抵抗治療，因此科學(xué)家更加理解了為何這種疾病復(fù)發(fā)之后病人幾乎無法繼續(xù)生存。 這項研究表明未來應(yīng)該尋找與干細(xì)胞擴(kuò)張有關(guān)的信號通路，達(dá)到減少白血病干細(xì)胞數(shù)目治療這種疾病的目的。

【6】Nature：重磅！單細(xì)胞分析闡明癌癥干細(xì)胞在腦癌中的關(guān)鍵角色

     Doi:10.1038/nature20123

近日，來自麻省總醫(yī)院、博德研究所及哈佛大學(xué)的研究人員通過聯(lián)合研究，在單細(xì)胞水平上對腦瘤基因組進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)，癌癥干細(xì)胞或許能夠誘發(fā)少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生，少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種緩慢發(fā)展但卻非常難以治愈的腦癌，相關(guān)研究刊登于Nature雜志上，同時研究者還首次在人類腦瘤樣本中鑒別出了癌癥干細(xì)胞及其分化的后代細(xì)胞。

研究者M(jìn)ario Suva博士指出，我們的研究工作再次證實了癌癥干細(xì)胞是腦瘤發(fā)生發(fā)展的主要來源，同時這些癌癥干細(xì)胞或許還能夠作為潛在的靶點來助力未來新型療法的開發(fā)。如今研究者們越來越清楚癌癥干細(xì)胞在多種類型腫瘤的進(jìn)展及療法耐受性中所扮演的重要角色，比如很多血液系統(tǒng)腫瘤（白血病等）；同時還有研究闡明了癌癥干細(xì)胞在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的角色，但這些研究都是誘導(dǎo)人類腫瘤在小鼠機(jī)體中生長，而且研究者還質(zhì)疑這種狀況同人類機(jī)體癌癥的相關(guān)性到底怎么樣。

為了更加精確地反映驅(qū)動少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生的機(jī)制，研究者們利用RNA測序技術(shù)，直接在單細(xì)胞水平上對6份早期人類腫瘤樣本的基因表達(dá)進(jìn)行了研究。文章中，研究者對4000多名個體機(jī)體的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)這些癌細(xì)胞主要能夠分為三種發(fā)育類型，其中一種類似于神經(jīng)干細(xì)胞，另外兩種細(xì)胞類型由一些基因驅(qū)動了不同的分化路徑；隨后研究者觀察到，每位患者機(jī)體中僅有一組癌癥干細(xì)胞能夠表現(xiàn)出增殖的跡象，而其它的癌癥干細(xì)胞則沒有這種表現(xiàn)，更重要的是，研究者在不同的腫瘤細(xì)胞基因克隆中發(fā)現(xiàn)了這三種不同的發(fā)育類型。

【7】Nature：治療實體瘤有了明確靶標(biāo)，腫瘤干細(xì)胞確實存在

Nature上2016年11月2日在線刊登的一篇文章從單細(xì)胞水平分析腦瘤基因組的研究文章顯示癌癥干細(xì)胞促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的生長。這是一種生長緩慢但無法治愈的腦瘤。麻省總院和MIT的Broad研究所以及哈佛的研究人員合作，首次在人腦腫瘤樣本中鑒定出腫瘤干細(xì)胞和其分化的子代。 通訊作者，麻省總院病理科的Mario Suvà大夫說：“我們的工作有力地支持了腫瘤干細(xì)胞是腫瘤增長的主要來源，因此，應(yīng)考慮將其作為治療的靶點。”

他們盡努力在腦腫瘤中，對超過4000個腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了分析，找到了癌細(xì)胞中的三種發(fā)育的類型：一種類似于神經(jīng)干細(xì)胞，另外兩種由兩組基因為特征標(biāo)志著分化的不同途徑。大多數(shù)癌癥細(xì)胞按照這兩個特定的膠質(zhì)細(xì)胞程序分化，而有一個罕見的細(xì)胞亞群是未分化的并和神經(jīng)干細(xì)胞的表達(dá)程序相關(guān)。細(xì)胞增殖的表達(dá)標(biāo)記高度富集在這罕見的亞群中，這和腫瘤干細(xì)胞主要負(fù)責(zé)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤在人體中生長的模型是一致的。

拷貝數(shù)變異分析（CNV）表明不同的CNV亞克隆顯示腫瘤內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)相似，這提示了少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的結(jié)構(gòu)主要是由發(fā)育途徑所決定的。單細(xì)胞分析在單細(xì)胞分辨率提供了洞察少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞結(jié)構(gòu)并支持癌癥干細(xì)胞模型，對疾病的管理有重大影響。

Suvà大夫說：“這項研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤內(nèi)不同的細(xì)胞分干細(xì)胞和分化的腫瘤細(xì)胞兩大類別，表現(xiàn)出同樣的發(fā)育模式。這是支持腫瘤干細(xì)胞模型的關(guān)鍵。試圖了解盡可能多的腫瘤組織的遺傳與非遺傳決定因素讓我們可以了解腫瘤的擴(kuò)散，是設(shè)計新療法的關(guān)鍵。我們的工作表明，針對一個特定的干細(xì)胞表型，例如免疫療法，可能對少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者有益。”

【8】Cell：基因WNT5A調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分化為內(nèi)皮細(xì)胞樣細(xì)胞

     Doi:10.1016/j.cell.2016.10.039

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme）仍然是最為常見的高度致命性的腦癌，而且因它的復(fù)發(fā)能力而聞名于世。在一項新的研究中，來自美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員鑒定出一種允許癌細(xì)胞在大腦中侵襲性地擴(kuò)散和生長的過程。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年11月17日那期Cell期刊上。

論文共同作者Baoli Hu博士和他的同事們開發(fā)出一種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型來確定膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的位置，其中膠質(zhì)瘤干細(xì)胞像的干細(xì)胞那樣能夠變成其他的癌細(xì)胞。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)基因WNT5A當(dāng)被激活時允許膠質(zhì)瘤干細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致浸潤性腫瘤生長。臨床證據(jù)揭示出相對于原發(fā)性腫瘤，WNT5A在這些衛(wèi)星病灶和復(fù)發(fā)的腫瘤中具有更高的表達(dá)水平，而且GdEC也具有更高的數(shù)量，這就證實WNT5A介導(dǎo)的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分化和膠質(zhì)瘤細(xì)胞在整個大腦中擴(kuò)散存在關(guān)聯(lián)，從而導(dǎo)致這種癌癥非常致命。

Hu說，“我們的初步數(shù)據(jù)表明貝伐單抗可能增加WNT5A介導(dǎo)的GdEC分化和現(xiàn)存的內(nèi)皮細(xì)胞的招募，而這種招募會給膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人帶來未被證實的益處。這種新的策略通過抑制新的腫瘤生長和浸潤以及腫瘤復(fù)發(fā)而應(yīng)當(dāng)會改善接受抗VEGF療法的腦癌患者的治療結(jié)果。”

【9】Nature：利用白血病干細(xì)胞LSC17評分可預(yù)測AML病人治療反應(yīng)

     Doi:10.1038/nature20598

在一項新的研究中，來自加拿大大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)（University Health Network, UHN）瑪嘉烈公主癌癥中心的白血病研究人員開發(fā)出一種源自白血病干細(xì)胞的17基因標(biāo)志（17-gene signature），從而能夠在診斷時預(yù)測急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）病人是否將對標(biāo)準(zhǔn)治療作出反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2016年12月7日在線發(fā)表在Nature期刊上。

這種新的生物標(biāo)志物被命名為LSC17評分（LSC17 score，白血病干細(xì)胞17基因標(biāo)志評分），這是因為它來自促進(jìn)疾病產(chǎn)生和復(fù)發(fā)的白血病干細(xì)胞。這些休眠的干細(xì)胞具有允許讓它們抵抗標(biāo)準(zhǔn)化療的性質(zhì)，其中化療被設(shè)計用于擊敗快速分裂的癌細(xì)胞。盡管在治療后病情獲得緩解，但是這些干細(xì)胞的持續(xù)存在是病人癌癥復(fù)發(fā)的原因。AML是最為致命性的白血病類型之一，也是成年人最為常見的白血病類型；隨著我們年齡增加，它的發(fā)病率會增加。

研究人員利用測量基因表達(dá)的分子分析技術(shù)檢測來自78名AML病人的血液或骨髓樣品的白血病干細(xì)胞性質(zhì)，從而鑒定出這種LSC17評分。基于瑪嘉烈公主癌癥中心白血病診所、美國和歐洲合作者提供的AML病人數(shù)據(jù)，他們利用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法開發(fā)和測試這種新的“干性評分（stemness score）”。在這項新的研究中，對病人樣品進(jìn)行分析證實高的LSC17評分意味著當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)療法取得較差的結(jié)果，即便病人已接受過異基因造血干細(xì)胞移植。低的LSC17評分表明病人將對標(biāo)準(zhǔn)療法反應(yīng)良好，而且具有長期的病情緩解。

【10】中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥成分可靶向卵巢癌干細(xì)胞

      Doi: 10.18632/oncotarget.13071

最近來自香港大學(xué)、香港浸會大學(xué)和臺北醫(yī)科大學(xué)的研究人員共同在國際學(xué)術(shù)期刊Oncotarget上發(fā)表了一篇文章，他們發(fā)現(xiàn)一種中藥成分能夠?qū)Π┌Y干細(xì)胞發(fā)揮有效的細(xì)胞毒性作用，有望治療一些難治癌癥解決化療抵抗等問題。

在這項研究中，研究人員首次發(fā)現(xiàn)從傳統(tǒng)中藥西洋參和三七的根莖中分離得到的一種天然皂苷成分——人參皂苷Rb1對癌癥干細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)力的細(xì)胞毒性作用。人參皂苷Rb1及其代謝產(chǎn)物化合物K能夠有效抑制癌癥干細(xì)胞的自我更新，受到藥物處理的細(xì)胞不會出現(xiàn)再生長。人參皂苷Rb1及化合物K處理還可以增加癌癥干細(xì)胞對化療藥物順鉑和紫杉醇臨床使用劑量的敏感性。

在觀察到藥物作用效果之后，研究人員又對其中的機(jī)制進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1及化合物K的作用效果與Wnt/β-catenin信號途徑有關(guān)，藥物處理能夠下調(diào)β-catenin/TCF依賴性轉(zhuǎn)錄及其靶基因ABCG2和P-glycoprotein的表達(dá)。研究人員還發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1及化合物K介導(dǎo)的對癌癥干細(xì)胞的抑制還會導(dǎo)致EMT過程的逆轉(zhuǎn)。他們從卵巢腺癌病人樣本中分離得到癌癥干細(xì)胞，進(jìn)行藥物處理之后也會抑制癌癥干細(xì)胞的自我更新，除此之外，他們也在異種移植腫瘤小鼠模型中對人參皂苷Rb1及化合物K的作用效果進(jìn)行了檢測。

研究人員表示，他們除了發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1及化合物K對癌癥干細(xì)胞的作用效果，并未觀察到任何毒性作用。因此他們認(rèn)為人參皂苷Rb1可以在未來得到進(jìn)一步開發(fā)用于治療一些目前難以治療的腫瘤。

本文轉(zhuǎn)自：生物探索