NimbleGen序列捕獲用于非小細(xì)胞肺癌循環(huán)腫瘤DNA測定

瀏覽次數(shù)：3294　發(fā)布日期：2014-10-11　來源：本站　本站原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處

靶向捕獲讓ctDNA無處遁形——

NimbleGen序列捕獲技術(shù)用于非小細(xì)胞肺癌循環(huán)腫瘤DNA測定

循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）是一類具備廣泛應(yīng)用前景的腫瘤標(biāo)志物，可用于腫瘤發(fā)展及預(yù)后狀態(tài)的無創(chuàng)測定。現(xiàn)有的ctDNA檢測方法要根據(jù)每位癌癥患者的情況來制定繁瑣的檢測步驟，且敏感度低，難以適用于廣泛的臨床應(yīng)用。近期在Nature Medicine上發(fā)表的一篇文章中¹，研究人員介紹了一種全新的ctDNA檢測技術(shù)：癌癥個(gè)體化深度測序分析方法（CAPP-Seq，cancer personalized profiling by deep sequencing）。該方法利用定制化的NimbleGen SeqCap EZ Choice Library作為”篩選器”(selector)對(duì)樣本進(jìn)行靶向捕獲后再進(jìn)行深度測序，其對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的ctDNA檢測結(jié)果靈敏度高，特異性強(qiáng)且經(jīng)濟(jì)可行。

研究者從腫瘤基因突變數(shù)據(jù)庫（COSMIC）等來源找出與NSCLC復(fù)發(fā)突變相關(guān)的外顯子，再對(duì)來自腫瘤基因圖譜（The Cancer Genome Atlas)數(shù)據(jù)庫的407位NSCLC患者全基因組測序結(jié)果進(jìn)行篩選，并應(yīng)用迭代算法使篩選出的區(qū)域在充分覆蓋每個(gè)樣本的錯(cuò)義突變的同時(shí)盡可能的精簡。由于部分NSCLC有ALK、ROS1、RET相關(guān)的重排，因此研究者也將這些基因中復(fù)發(fā)突變的外顯子或內(nèi)含子一并包含在目標(biāo)區(qū)域內(nèi)。羅氏NimbleGen根據(jù)以上區(qū)域定制了NimbleGen SeqCap EZ Choice Library靶向序列捕獲產(chǎn)品作為本次CAPP-Seq的”篩選器”，包含了139個(gè)相關(guān)基因的521個(gè)外顯子和13個(gè)內(nèi)含子，共約125kb。NimbleGen”篩選器”有效的把測序區(qū)段濃縮到整個(gè)基因組大小的0.004%，使得后續(xù)超高深度測序得以實(shí)現(xiàn)。

研究者還在不同階段的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中對(duì)CAPP-Seq進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)II-IV期的NSCLC中檢測敏感性為100%，I期的NSCLC中敏感性為50%，而且在各期肺癌中的特異性均在96%，甚至ctDNA比例低至約0.02%的時(shí)候也還能夠被CAPP-Seq檢測到.II-IV期和所有分期的肺癌樣本中，根據(jù)ROC曲線計(jì)算出的AUC值分別為0.99和0.95，足以見得CAPP-Seq檢測的威力。

研究者還發(fā)現(xiàn)，除去兩例I期樣本腫瘤大小明顯高于其ctDNA值所對(duì)應(yīng)的大小外，用CAPP-Seq測定的ctDNA水平和腫瘤大小(用CT和PET評(píng)估) 之間存在顯著相關(guān)性（p＝0.0002，R²=0.89）。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)， ctDNA水平隨著病程進(jìn)展和相應(yīng)的治療也在不斷的變化。研究者對(duì)于7例陽性和3例陰性樣本進(jìn)行了腫瘤樣本（侵入性活檢）和血液樣本（非侵入性CAPP－Seq檢測）的篩查和基因型檢測對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CAPP－Seq能夠準(zhǔn)確測定肺癌的基因型，其檢測效能與作為金標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤活檢相比毫不遜色。

雖然本研究主要是基于肺癌，但研究人員認(rèn)為，CAPP-Seq法將會(huì)廣泛應(yīng)用于臨床，檢測多種類型的惡性腫瘤，促進(jìn)個(gè)性化癌癥治療的發(fā)展。

擔(dān)當(dāng)CAPP-Seq這一新方法中舉足輕重的“篩選器”重任的NimbleGen SeqCap EZ Choice Library因其靈活的個(gè)性化定制和高效的靶向捕獲能力，使得對(duì)于不同腫瘤特異性的ctDNA的捕獲富集成為可能，成為CAPP-Seq進(jìn)軍臨床的助推器。基于靶向富集和高通量測序技術(shù)的CAPP-Seq是否能成為ctDNA檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，讓我們拭目以待吧！

1.Newman A M, Bratman S V, To J, et al. An ultrasensitive method for quantitating circulating tumor DNA with broad patient coverage[J]. Nature medicine, 2014.

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