生物3D打印的腎微環(huán)境神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型應(yīng)用
本文介紹了一種生物打印的3D 神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型，該模型以人源腎臟微環(huán)境（含人胚胎腎 293 細(xì)胞和原代人腎成纖維細(xì)胞）為背景，核心為攜帶 MYCN 和 ALK 基因擴(kuò)增的 IMR-32 神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞。通過(guò)測(cè)試panobinostat（組蛋白去乙酰化酶抑制劑）和blasticidin（肽基核苷抗生素）發(fā)現(xiàn)，panobinostat 在治療有效濃度范圍內(nèi)可選擇性誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡而不影響腎細(xì)胞，而 blasticidin 對(duì)兩種細(xì)胞均有殺傷作用；且2D 與 3D 培養(yǎng)的敏感性差異具有細(xì)胞類型特異性，使 3D 模型的治療窗口更寬。該模型可高效測(cè)試抗癌藥物的細(xì)胞毒性和腫瘤選擇性，其開(kāi)放式支架設(shè)計(jì)支持細(xì)胞類型替換，具有重要的藥物測(cè)試價(jià)值。
思維導(dǎo)圖
研究背景
1. 3D 模型構(gòu)建
2. 藥物測(cè)試結(jié)果
2.1 單細(xì)胞 3D 培養(yǎng)的藥物敏感性
2.2 2D 與 3D 培養(yǎng)的敏感性差異（關(guān)鍵數(shù)據(jù)見(jiàn)表 1）
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：3D 模型中腎細(xì)胞對(duì) panobinostat 的抗性更強(qiáng)，使癌細(xì)胞與腎細(xì)胞的敏感性差異從 2D 的 1 個(gè)數(shù)量級(jí)擴(kuò)大到 3D 的 2 個(gè)數(shù)量級(jí)，治療窗口更寬。
3. 共培養(yǎng)模型的藥物選擇性驗(yàn)證
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思維導(dǎo)圖
研究背景
- 神經(jīng)母細(xì)胞瘤：兒童最常見(jiàn)的顱外實(shí)體瘤，高風(fēng)險(xiǎn)患者因化療耐藥復(fù)發(fā)和誘導(dǎo)治療抵抗，早期死亡率高，腎轉(zhuǎn)移雖罕見(jiàn)但治療困難（如雙側(cè)轉(zhuǎn)移無(wú)法手術(shù)或放療）。
- 現(xiàn)有模型局限：動(dòng)物模型中人類癌細(xì)胞處于異種微環(huán)境，臨床轉(zhuǎn)化效率低（腫瘤藥物臨床試驗(yàn)失敗率達(dá) 97%）；2D 培養(yǎng)無(wú)法模擬腫瘤 3D 結(jié)構(gòu)及與微環(huán)境的互作。
- 生物打印技術(shù)：通過(guò)層層疊加細(xì)胞負(fù)載水凝膠構(gòu)建高分辨率 3D 模型，可模擬腫瘤微環(huán)境（TME），為藥物測(cè)試提供更接近人體的平臺(tái)。
1. 3D 模型構(gòu)建
- 生物墨水組成：6.67% 明膠 + 4.5% 海藻酸鈉，混合 CaSO₄（30mM）和細(xì)胞懸液（5×10⁶ cells/mL），打印后經(jīng) CaCl₂交聯(lián)固定結(jié)構(gòu)。
- 細(xì)胞類型：
- 腫瘤核心：IMR-32 神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（攜帶 MYCN 和 ALK 基因擴(kuò)增）；
- 腎臟微環(huán)境：人胚胎腎 293 細(xì)胞（HEK293）及原代人腎成纖維細(xì)胞。
- 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：
- 單細(xì)胞模型：8mm 網(wǎng)格結(jié)構(gòu)；
- 腫瘤 - 微環(huán)境模型：3mm 直徑核心（癌細(xì)胞）+6mm 直徑外圍（腎細(xì)胞）的同心圓盤(pán)（高 0.4mm），由商用 Bio X 生物打印機(jī)（22G 噴嘴）制作，可重復(fù)生產(chǎn) 48 個(gè) / 批。
2. 藥物測(cè)試結(jié)果
2.1 單細(xì)胞 3D 培養(yǎng)的藥物敏感性
- panobinostat 測(cè)試：
- IMR-32 對(duì)其高度敏感，72h IC50 為 2.1±0.5nM（低納摩爾級(jí)）；
- HEK293 抗性顯著，72h IC50 為 107.0±40.1nM（百納摩爾級(jí)），10nM 濃度即可殺死幾乎所有 IMR-32，但對(duì) HEK293 無(wú)顯著影響。
- blasticidin 測(cè)試：對(duì)兩種細(xì)胞無(wú)選擇性，72h IC50 分別為 15.1±6.5μM（HEK293）和 12.4±8.0μM（IMR-32），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.2 2D 與 3D 培養(yǎng)的敏感性差異（關(guān)鍵數(shù)據(jù)見(jiàn)表 1）
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：3D 模型中腎細(xì)胞對(duì) panobinostat 的抗性更強(qiáng)，使癌細(xì)胞與腎細(xì)胞的敏感性差異從 2D 的 1 個(gè)數(shù)量級(jí)擴(kuò)大到 3D 的 2 個(gè)數(shù)量級(jí)，治療窗口更寬。
3. 共培養(yǎng)模型的藥物選擇性驗(yàn)證
- panobinostat：僅核心 IMR-32 細(xì)胞在 10nM 濃度下大量死亡（紅色熒光），外圍 HEK293 / 原代成纖維細(xì)胞存活（綠色熒光），僅 1000nM 時(shí)腎細(xì)胞才受影響。
- 凋亡機(jī)制：通過(guò) caspase-3 cleavage 檢測(cè)，panobinostat 主要誘導(dǎo) IMR-32 凋亡，HEK293 凋亡信號(hào)極弱。
- 2D 和 3D 培養(yǎng)中，原代腎成纖維細(xì)胞對(duì) panobinostat 的 IC50 與 HEK293 接近（72h 3D IC50 為 158.9±40.5nM），進(jìn)一步證實(shí)腎細(xì)胞的抗性，模型具有生理相關(guān)性。
- 該生物打印 3D 模型可有效區(qū)分特異性抗癌藥（如 panobinostat）與非特異性細(xì)胞毒藥物（如 blasticidin）。
- 3D 培養(yǎng)與 2D 的敏感性差異提示其更接近體內(nèi)環(huán)境，可提高藥物測(cè)試的準(zhǔn)確性。
- 開(kāi)放式支架設(shè)計(jì)支持替換腫瘤和微環(huán)境細(xì)胞類型，適用于個(gè)性化藥物測(cè)試和腫瘤微環(huán)境研究，符合 3R 原則（減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）。
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標(biāo)簽：
生物3D打印
神經(jīng)母細(xì)胞瘤
- 生物3D打印的腎微環(huán)境神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型應(yīng)用
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